Primárna biliárna cirhóza

OMSK STATE MEDICAL ACADEMY

CHAIR: Nemocničná terapia s priebehom endokrinológie

Head. Oddelenie: MD, profesor Sovalkin V.I.

Prednášajúci: PhD, Ass. Smirnova L.M.

Odôvodnenie diagnózy a liečby pacienta:

Goncharov Sergej Vladimirovič, 49 rokov (23.11.1964.)

Primárne ochorenie: Primárna biliárna cirhóza, štádium rozvinutého klinického priebehu.

Komplikácie hlavnej diagnózy:. Metabolická kardiomyopatia. CHF 1. FC 1

Súbežná patológia: Chronická cholecystitída, exacerbácia. Chronická pankreatitída. Pankreas cysty. Chronická gastritída, zhoršenie. Chronická duodenitída, exacerbácia. Divertikulárna choroba hrubého čreva: mnohopočetný divertikúl hrubého čreva. Chronické hemoroidy. Po zápalovej fibróze horného laloku pravých pľúc. DN 0-1.

604 skupina, Fakulta všeobecného lekárstva.

Diferenciálna diagnostika a zdôvodnenie diagnózy

V klinickom obraze ochorenia u tohto pacienta možno rozlišovať nasledujúce syndrómy: t

- Cholestazický syndróm: Kožné svrbenie miernej intenzity, ktoré sa večer zhoršuje, koža je žltačka; B / x krvný test od 02.21.2014 - AlAT 96 jednotiek / l, ALP 547 jednotiek / l.

- Syndróm bolesti brucha: sťažnosti na bolesť brucha, hlavne v pravej časti bedrovej oblasti.

Hlavný syndróm.

Olovo v tomto konkrétnom prípade je cholestázový syndróm, ktorý sa vyskytuje pri obštrukcii extrahepatálnych žlčových ciest, primárnej sklerotizujúcej cholangitíde, chronickej vírusovej hepatitíde, autoimunitnej hepatitíde a primárnej žlčovej cirhóze. V tomto ohľade je choroba pacienta Goncharova S.V. by mal rozlišovať:

Primárna sklerotizujúca cholangitída a obštrukcia extrahepatálnych žlčovodov. Pri endoskopickej cholangiografii v roku 2005. neboli prijaté údaje na potvrdenie diagnózy.

Chronická vírusová hepatitída. Musí byť potvrdené laboratórium. Krvné testy na HbsAg a aHCV 02/21/2014: aHCV- negatívne. HbsAg - negatívny.

Autoimunitná hepatitída. Diagnóza je potvrdená laboratóriom. Výsledky prieskumu markerov autoimunitnej hepatitídy 2008 sú negatívne.

Primárna biliárna cirhóza.

V prospech primárnej biliárnej cirhózy hovoria údaje laboratórnych a inštrumentálnych štúdií: - B / x krvný test od 02.21.2014 - O. cholesterol - 7,06 mmol / l, AlAT 96 e / l., ALP 547 jednotiek / l, GGT 263 jednotiek / l. - V roku 2008 pozitívny výsledok bol získaný pri testovaní na antigén M2

Po diferenciálnej diagnostike ochorenia pod dohľadom pacienta Goncharova S.V. nastaviť nasledujúcu klinickú diagnózu:

Primárne ochorenie: Primárna biliárna cirhóza, štádium rozvinutého klinického priebehu.

Komplikácie hlavnej diagnózy:. Metabolická kardiomyopatia. CHF 1. FC 1

Súbežná patológia: Chronická cholecystitída, exacerbácia. Chronická pankreatitída. Pankreas cysty. Chronická gastritída, zhoršenie. Chronická duodenitída, exacerbácia. Divertikulárna choroba hrubého čreva: mnohopočetný divertikúl hrubého čreva. Chronické hemoroidy. Po zápalovej fibróze horného laloku pravých pľúc. DN 0-1.

Odôvodnenie diagnózy

Diagnóza "Primárna biliárna cirhóza"Potvrdiť:

-sťažnosti na: bolestivé bolesti v pravej hypochondriu s ožiarením dolnej časti chrbta, zhoršenie po jedle, svrbenie kože, mierna intenzita, zhoršená večer, celková slabosť, únava

-údaje o laboratórnych a inštrumentálnych metódach výskumu: -B / x krvný test od 02.21.2014 - O. cholesterol - 7,06 mmol / l, AlAT 96 e / l., ALP 547 jednotiek / l, GGT 263 jednotiek / l. - V roku 2008 pozitívny výsledok bol získaný pri testovaní na antigén M2

Liečime pečeň

Liečba, príznaky, lieky

Primárna biliárna cirhóza v anamnéze

,,,., (120), (37,2 0)., 10 2. 2-3.

2015. (120).,. (,) (). (10 2).,,.,, - 2,5, 42, 63; -,; III.,.

.. -., 18.,,,, 15. : - Ի., 8-, 30, 1, 28. 8 (2, 4).,,,. 20. 5, 2. 50.

..., 160, 60. = 23/2 ().,, 36,2...,,,,, 4. ().,,, -.

2. -, 14 * 8,2 * 7, 12,0; 6.62.

3. - (14 * 8.2 * 7) (13.4-7.02).

5. -: (70,4 /), (89,1 /), (262 /).

6. () -,,, (462 /) (5,63 /), (262 /).

Rp: Caps. Omeprosoli 0,02

Rp: Caps. Veroshperoni 0,1

Rp: Caps. Urodesi 0,25

Rp: Dr. Pankriatini 25 ED

Rp: Sol. Sterofundini 500ml

Rp: Tab. Anaprilini 0,04

Rp: Sol. Furosimidi 100 ml

IU 22 X matica. 0,1403

: 14,0 (N15) 12,0 (N 12,5) 8,2 (N 10) 6,62 (N 5 - 6)

2,35 (N 3,0), 1,6 (N 2,0), 1,8 (N 3,5)

, 13,4 * 7,02 (N 12,0 * 5,5)

. 28,23 / (28,00 - 44,00)

76,60 / (65,00 - 85,00)

.. 32.40 [>] / (1,70 - 20,00)

SLA / LP IgG 4,60 / (0,00 - 20,00);

-2 87,80 [>] / (0,00 - 10,00);

LKM-1 IgG 5,70 / (0,00 - 20,00);

. / 3/3 - (4),, 0,3. 12.,,

.. 36.7., 100,,,,,., 2-3.,, 130/80..., 17 /., 72./.,.,.,.,

.. 36.6., 130/80..., 18 /., 79./.,.,.,., 109.

: 87,7 / (0,0-31,0), 63,8 / (0,0-34,0), 255 / (5-39), 462 / (30-120). / 32,4 (1,7 - 2,0) / 13,7 (0,0-4,6), 6,91 / (0,0-5,3)

2. Uzávery. Omeprosoli 0,02

Čiapky. Veroshperoni 0,1 2 3 /.

4. Uzávery. Ursodesi 0,25 1 3 /.

5. Dr. Pankriatini 25 ED2 3 /.

6. Sol. Sterofundini 500ml 1 /.

7. - Tabl. Anaprilini 0,04 2

8. Sol. Furosimidi 100ml 1 /

.. 36.7., 135/80..., 18 /., 74.,.,.,., 92

:., III. : -2 87,8 / (0,0-10,00).

01.09.2015 11.09.2015 (-) -. : (, III.,), I. ) -,: (,,, (2015.,.,. () (.).,.... - 2.5, 42, 63,; -,: III.,.,.)). : (), - (), (), (), - (), (), ().,,,

4: (0,4 1 + 1 + 0) (2,3) 2, 2.

6. 1 3 7 - 0,5 2 2 / 0,5 1 2 /,: 1 2 15 2 2/2.

8. - (.) 0,01 2 (55) (100/60).

9: () 300 / + 40-80 /. - 100-150 /, 40-80 2-3.

10. (-) 1. 200, 3, 10.

Prečítajte si viac

Navigácia nahrávania

Pridajte komentár Zrušiť odpoveď

Nájdite nás

adresa
123 Hlavná ulica
New York, NY 10001

hodiny
Pondelok - piatok: 9:00 - 17:00
Sobota a nedeľa: 11: 00–15: 00

O stránke

Tam môže byť skvelé miesto na predstavenie seba, svoje stránky alebo vyjadriť vďačnosť.

Primárna biliárna cirhóza

O článku

Pre citáciu: Kaplan MM, Gershvin M.E. Primárna biliárna cirhóza / karcinóm prsníka. 2007. №23. 1747

Primárna biliárna cirhóza (PBC) je pomaly progresívne autoimunitné ochorenie pečene, ktoré sa vyskytuje prevažne u žien. Najčastejšie sa objavuje biliárna cirhóza vo veku 40 až 50 rokov a veľmi zriedka u ľudí mladších ako 25 rokov. Histologické vyšetrenie ukazuje zápalové zmeny portálnych ciest a autoimunitnú deštrukciu intrahepatických žlčových ciest. To vedie k zhoršenému prietoku žlče a oneskoreniu toxických látok v pečeni, čo spôsobuje zníženie funkcie pečene, fibrózy, cirhózy a zlyhania pečene.

Primárna biliárna cirhóza (PBC) je pomaly progresívne autoimunitné ochorenie pečene, ktoré sa vyskytuje prevažne u žien. Najčastejšie sa objavuje biliárna cirhóza vo veku 40 až 50 rokov a veľmi zriedka u ľudí mladších ako 25 rokov. Histologické vyšetrenie ukazuje zápalové zmeny portálnych ciest a autoimunitnú deštrukciu intrahepatických žlčových ciest. To vedie k zhoršenému prietoku žlče a oneskoreniu toxických látok v pečeni, čo spôsobuje zníženie funkcie pečene, fibrózy, cirhózy a zlyhania pečene.
V primárnej biliárnej cirhóze sa objavujú anti-mitochondriálne protilátky (u 90–95% pacientov), ​​často dlho pred prvými klinickými príznakmi ochorenia. Nevysvetliteľným znakom primárnej biliárnej cirhózy, podobne ako mnohé iné autoimunitné ochorenia, je, že napriek prítomnosti mitochondrií vo všetkých bunkách tela je patologický proces obmedzený na pečeň. Mitochondriálne antigény, protilátky, ktoré sú produkované v primárnej biliárnej cirhóze, sú dobre známe [1].
Klinický obraz
Primárna biliárna cirhóza je v súčasnosti diagnostikovaná v oveľa skorších štádiách ako v predchádzajúcich rokoch (50–60% pacientov nemá v čase diagnózy žiadne klinické prejavy) [3,4]. Slabosť a svrbenie sú najčastejšie skoré sťažnosti [5], prítomné u 21% a 19% pacientov [6,7]. Menšie symptómy sa u väčšiny pacientov vyvíjajú v priebehu 2 - 4 rokov od nástupu ochorenia, zatiaľ čo približne tretina pacientov nemá klinické prejavy po mnoho rokov [4,6]. Slabosť je pozorovaná u 78% pacientov a je dôležitou príčinou invalidity [8,9]. Intenzita slabosti nezávisí od stupňa zmien v pečeni a v súčasnosti neexistujú žiadne účinné spôsoby jej liečby. Výskyt svrbenia (v 20–70% prípadov) [10] je spravidla pred žltačkou po mesiacoch alebo rokoch. Svrbenie môže byť lokalizované alebo všeobecné. To je zvyčajne výraznejšie v noci a často sa zvyšuje s kontaktom s vlnou a inými tkanivami, rovnako ako v teple. Príčiny svrbenia nie sú známe, ale endogénne opioidy môžu zohrávať dôležitú úlohu v jeho vývoji. Závažnosť v pravej hypochondriu je prítomná u približne 10% pacientov [11].
Pacienti s primárnou biliárnou cirhózou tiež často pociťujú hyperlipidémiu, hypotyreózu, osteopéniu a autoimunitné ochorenia, vrátane Sjogrenovho syndrómu a sklerodermie [12]. Portálna hypertenzia sa zvyčajne vyvíja v neskorých štádiách ochorenia, malabsorpcii, nedostatočnosti vitamínov rozpustných v tukoch a steatorrhea len v ťažkých formách. V zriedkavých prípadoch pacienti prichádzajú s ascites, hepatickou encefalopatiou alebo krvácaním z rozšírených žíl pažeráka [13]. Výskyt rakoviny pečene sa zvyšuje u pacientov s dlhodobou primárnou biliárnou cirhózou [14]. Ďalšie ochorenia spojené s primárnou biliárnou cirhózou sú intersticiálna pneumónia, celiakia, sarkoidóza, renálna tubulárna acidóza, hemolytická anémia a autoimunitná trombocytopénia.
Všeobecné vyšetrenie pacientov bez príznakov spravidla neodhaľuje znaky, ale s postupujúcim ochorením, pigmentáciou kože, nevi a škrabaním. Xantázia sa pozorovala u 5 - 10% pacientov a hepatomegália u 70% pacientov. Včasná splenomegália sa zriedkavo pozoruje, ale môže sa vyvíjať s postupujúcim ochorením. Žltačka je tiež neskorým prejavom. V pokročilých štádiách sa môže vyskytnúť atrofia temporálnych a proximálnych svalov končatín, ascites a edému.
Na stanovenie diagnózy primárnej biliárnej cirhózy existujú v súčasnosti tri kritériá: prítomnosť antimitochondriálnych protilátok v sére, zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov (najmä alkalickej fosfatázy) na viac ako 6 mesiacov a charakteristické histologické zmeny v tkanive pečene. Pre predpokladanú diagnózu sú potrebné dve z troch zmien, pre poslednú, všetky tri. Niektorí odborníci sa domnievajú, že vykonávanie biopsie pečene nie je potrebné. Tieto biopsie nám zároveň umožňujú určiť štádium procesu, ako aj možnosť vyhodnotiť účinnosť liečby v čase. Anti-mitochondriálne protilátky chýbajú u 5-10% pacientov, ale inak nemajú žiadne rozdiely oproti klasickej forme ochorenia.
Morfologické prejavy
Primárna biliárna cirhóza je rozdelená do štyroch histologických štádií. Treba poznamenať, že aj podľa jedinej biopsie môže mať pacient súčasne príznaky všetkých štyroch štádií. Súčasne sa diagnóza stanovuje na najzávažnejších z týchto štádií. Charakteristika primárnej biliárnej cirhózy je asymetrická deštrukcia žlčových ciest v oblasti portálových triád (obr. 1). V prvej fáze je zápal obmedzený na oblasť portálovej triády, v druhom sa znižuje počet normálnych žlčových ciest a zápalový proces presahuje portálové triády do okolitého parenchýmu. V tretej etape sa objaví fibrózna septa, ktorá spája portálové triády a na štvrtom stupni typický histologický obraz cirhózy s miestami regenerácie.
Klinický priebeh a prognóza
V súčasnosti sú pacienti v čase diagnózy signifikantne pravdepodobnejší ako predtým, žiadne klinické prejavy [15]. V dôsledku skoršieho začiatku liečby sa prognóza zlepšuje. Údaje o prežití, ktoré naznačujú veľmi zlú prognózu, boli získané v štúdiách uskutočnených pred niekoľkými desaťročiami, keď neexistovali žiadne účinné liečby. V súčasnosti sa väčšina pacientov s primárnou biliárnou cirhózou lieči ursodiolom [16,17], používajú sa aj iné lieky [18–20]. Nie menej ako 25–30% pacientov s primárnou biliárnou cirhózou má vysokú účinnosť ursodiolu [21], charakterizovaných normalizáciou biochemických parametrov a zlepšením morfologického obrazu pečene. Najmenej 20% pacientov užívajúcich ursodiol nemá žiadne histologické príznaky progresie ochorenia v priebehu 4 rokov av niektorých dokonca 10 alebo viac rokov [22]. V nedávnej štúdii, ktorá zahŕňala 262 pacientov s primárnou biliárnou cirhózou, ktorí užívali ursodiol v priemere 8 rokov, sa prežitie pacientov so štádiami 1 a 2 ochorenia nelíšilo od prežitia u pacientov vo všeobecnej populácii [23].
Nie všetci pacienti s primárnou biliárnou cirhózou sa však zisťujú v skorých štádiách ochorenia, a preto sa účinnosť liečby znižuje [24]. Napríklad vo vyššie uvedenej štúdii mali pacienti s 3. a 4. stupňom ochorenia signifikantne zvýšené (až 2,2) v porovnaní so všeobecným relatívnym rizikom úmrtia alebo transplantácie pečene v populácii napriek liečbe ursodiolom [23]. V štúdii, ktorá zahŕňala 770 pacientov zo severného Anglicka, ktorí mali diagnózu primárnej biliárnej cirhózy od roku 1987 do roku 1994, bola priemerná dĺžka života alebo doba do transplantácie pečene iba 9,3 roka [6], pričom neprekročila hodnotu vypočítanú pre pacientov, ktorí neboli liečení [25]. V čase diagnózy neboli žiadne rozdiely v očakávanej dĺžke života medzi pacientmi s klinickými prejavmi ochorenia a bez nich (to nie je v súlade s výsledkami iných štúdií, v ktorých pacienti bez príznakov mali významne dlhšiu dĺžku života) [3.28]. Faktory, ktoré znížili prežitie boli žltačka, ireverzibilná strata žlčových ciest, cirhóza a prítomnosť iných autoimunitných ochorení. V dvoch štúdiách sa priemerný čas do progresie ochorenia zo štádia 1 alebo 2 do cirhózy u pacientov, ktorí neboli liečení, pohyboval od štyroch do šiestich rokov [22,29]. U pacientov s cirhózou dosiahli hladiny bilirubínu v sére 5 mg / dl (35,5 µmol / l) za približne 5 rokov. Ani prítomnosť ani titer antimitochondriálnych protilátok neboli spojené s progresiou ochorenia, prežitím pacienta a účinnosťou liečby [30].
etiológie
Epidemiologické a genetické faktory
Primárna biliárna cirhóza je najčastejšia v severnej Európe. Jeho frekvencia sa v jednotlivých regiónoch značne líši, pohybuje sa od 40 do 400 na milión [31–33]. Primárna biliárna cirhóza je oveľa častejšia u najbližších príbuzných ako u všeobecnej populácie. Dostupné údaje naznačujú, že 1–6% pacientov má aspoň jedného člena rodiny, ktorý trpí týmto ochorením (najčastejšie sa takéto spojenie vyskytuje v dvojiciach matka - dcéra a sestra - sestra) [34]. U monozygotných dvojčiat je zhoda vo vzťahu k primárnej biliárnej cirhóze 63% [35]. Na rozdiel od väčšiny iných autoimunitných ochorení nie je primárna žlčová cirhóza spojená so žiadnymi alelami hlavného histokompatibilného komplexu [36]. Okrem toho, s výnimkou zvýšenej frekvencie polymorfizmu receptorového génu pre vitamín D, neboli zistené ďalšie genetické faktory spojené so zvýšeným výskytom primárnej biliárnej cirhózy [37,38]. Pomer žien k mužom medzi pacientmi je 10: 1. Na rozdiel od sklerodermie nie je primárna biliárna cirhóza spojená so zhoršeným vývojom plodu [39], ale nedávne údaje naznačujú, že prevalencia žien medzi chorými je spôsobená zvýšenou frekvenciou monozómie chromozómu X v lymfoidných bunkách [40].
Environmentálne faktory
Molekulárna mimikúra je, ako sa väčšina výskumníkov domnieva, možným mechanizmom pre rozvoj autoimunitného procesu u pacientov s primárnou biliárnou cirhózou [41]. Baktérie, vírusy a chemikálie môžu byť potenciálnymi príčinnými faktormi. Najväčší záujem je obmedzený na baktérie, najmä Escherichia coli, kvôli prítomnosti údajov o zvýšenom výskyte infekcií močových ciest u pacientov s primárnou biliárnou cirhózou a stálosťou mitochondriálnych autoantigénov. Protilátky proti ľudskému komplexu pyruvát dehydrogenázy reagujú s analogickým enzýmovým komplexom E. coli.
Študovali sme gram-negatívne baktérie Novosphingobium aromaticivorans [42]. Táto baktéria nás zaujala z niekoľkých dôvodov: je rozšírená v životnom prostredí; má štyri lipoylové molekuly, ktoré sú extrémne podobné ľudským lipoylovaným autoantigénom; možno detegovať s použitím polymerázovej reťazovej reakcie u približne 20% ľudí; schopné metabolizovať estrogény na aktívny estradiol. U pacientov s primárnou biliárnou cirhózou sú titre protilátok k lipoyl molekulám N. aromaticivoransrans približne 1000 krát vyššie ako titre protilátok lipoyl molekúl E. coli; Takéto protilátky môžu byť detegované ako u pacientov bez symptómov, tak u pacientov v skorých štádiách ochorenia. Predpokladá sa aj úloha iných baktérií, vrátane laktobacilov a chlamýdie, ktoré majú určité štrukturálne podobnosti s autoantigénmi, avšak ich frekvencia a titre protilátok sú významne nižšie ako u E. coli a N. aromaticivorans. Bolo tiež hlásené, že primárna biliárna cirhóza spôsobuje vírus z rodiny retrovírusov, podobný myšaciemu vírusu, ktorý spôsobuje nádory prsníka [43], ale tieto údaje neboli potvrdené [44].
Ďalšou možnou príčinou je vystavenie chemikáliám zo životného prostredia. Nedávno sa ukázalo, že chemikálie podobné komplexu pyruvát dehydrogenázy viažu protilátky izolované z krvného séra pacientov s primárnou biliárnou cirhózou a afinita autoprotilátok k týmto látkam je často vyššia ako afinita mitochondriálnych antigénov [45]. Mnohé z týchto látok sú halogénované uhľovodíky, ktoré sú široko distribuované v prírode, ako aj obsiahnuté v pesticídoch a detergentoch. Jedna z týchto látok, brómhexanoátový ester, v kombinácii s albumínom z hovädzej krvi spôsobuje výskyt vysokých titrov antimitochondriálnych protilátok, ktoré majú kvantitatívne a kvalitatívne charakteristiky podobné antimitochondriálnym protilátkam u ľudí. Keď sa pozorovalo 18 mesiacov, poškodenie pečene u zvierat sa nevyvinulo [46,47]. V súčasnosti sa nezistilo, či je takáto chemická imunizácia dôležitá pri rozvoji primárnej biliárnej cirhózy.
Autoimunitná odpoveď
Anti-mitochondriálne protilátky
Antigény pre antimitochondriálne protilátky sú členmi rodiny komplexov oxygenázy pre 2-oxo kyseliny, vrátane jednotky E2 komplexu pyruvát dehydrogenázy, komplexu dehydrogenázy pre 2-oxo kyseliny s rozvetveným reťazcom, komplexu dehydrogenázy pre ketoglutarát a komplexu dihydrolipamid dihydrogen monohydrodiamín dehydrogenázy pre dihydrogenázu kyseliny listididosidovej. Medzi týmito štyrmi autoantigénmi existujú významné podobnosti, okrem toho sa všetky zúčastňujú oxidačnej fosforylácie a obsahujú kyselinu lipoovú. Vo väčšine prípadov protilátky reagujú s komplexom E2 pyruvát dehydrogenázy (MPC - E2). Všetky antigény sú umiestnené vo vnútornej mitochondriálnej matrici a katalyzujú oxidačnú dekarboxyláciu keto kyselín (Obr. 2). Enzýmy zo skupiny E2 majú spoločnú štruktúru. Periférna časť týchto enzýmov je zodpovedná za vzájomné viazanie zložiek El a E3, zatiaľ čo C-koniec, v ktorom sa nachádza aktívne centrum, vykonáva aktivitu acyltransferázy.
Všeobecne platí, že MPC - E2 je veľká multidimenzionálna štruktúra pozostávajúca z približne 60 vzájomne prepojených prvkov. Jeho veľkosť prevyšuje veľkosť ribozómu a na metabolizmus pyruvátu potrebuje kyselinu lipoovú. Primárna biliárna cirhóza je jediná choroba, pri ktorej sú detegované T- a B- bunky, ktoré reagujú s MAC-E2. V niekoľkých štúdiách s použitím oligopeptidov a rekombinantných proteínov sa ukázalo, že hlavný epitop, s ktorým sa viažu anti-mitochondriálne protilátky, sa nachádza v oblasti lipoylových skupín. Okrem toho, keď sa používajú rekombinantné autoantigény na diagnostické účely, detekcia anti-mitochondriálnych protilátok vám umožňuje jednoznačne stanoviť diagnózu primárnej biliárnej cirhózy, alebo aspoň naznačuje, že osoba má významne zvýšené riziko vzniku primárnej biliárnej cirhózy v priebehu nasledujúcich 5–10 rokov [48]. ]. Hoci antimitochondriálne protilátky sú prevládajúcou formou autoprotilátok pri primárnej biliárnej cirhóze, takmer všetci pacienti majú zvýšenú hladinu imunoglobulínu M.
Hoci mechanizmus deštrukcie žlčových ciest je stále nejasný, špecifickosť patologických zmien v žlčových cestách, prítomnosť infiltrácie lymfocytov v oblasti portálneho traktu a prítomnosť histokompatibility hlavných komplexných antigénov II., Existujú dostatočné dôkazy o tom, že deštrukcia žlčových ciest sa uskutočňuje hlavne autoreaktívnymi T-lymfocytmi [49-51].
Antimitochondriálne T-lymfocyty
T-lymfocyty infiltrujúce pečeň v primárnej biliárnej cirhóze sú špecifické pre MPC - E2 [49.50]. Okrem toho frekvencia výskytu prekurzorov autoreaktívnych CD4 + T-lymfocytov v pečeni a regionálnych lymfatických uzlinách je 100 - 150-krát vyššia ako v krvnom obehu [51]. Obsah CD8 + T - lymfocytov, prirodzených zabíjačských buniek a B - lymfocytov, ktoré reagujú s MPC - E2, je tiež vyšší v pečeni v porovnaní s krvou. Podrobná štúdia molekuly MPC-E2 ukázala, že aminokyseliny od 163 do 176 sú epitopom pre T-lymfocyty. Toto miesto sa nachádza v oblasti lipoylových elementov a na rovnakom mieste, kde sú autoprotilátky naviazané na molekulu MPC-E2. Autoreaktívne T-lymfocyty majú receptory CD4, CD45RO, ako aj receptory T-lymfocytov zo skupiny a / b a interagujú s HLA-DR53. Podrobnejšie štúdie ukázali, že aminokyseliny E, D a K v pozíciách 170, 172 a 173 sú nevyhnutné pre autoimunitné T-lymfocyty, aby sa viazali na molekuly MPC-E2. Zvlášť zaujímavá je aminokyselina K (lyzín), pretože viaže kyselinu lipoovú.
Kyselina lipoová má disulfidovú väzbu, ktorú možno ľahko zničiť, nachádza sa na povrchu molekuly. Autoreaktívne T-lymfocyty periférnej krvi, ktoré reagujú s jedným epitopom, sa detegujú len u pacientov so skorými štádiami ochorenia, čo naznačuje, že s postupujúcim ochorením sa počet autoantigénov zvyšuje [51]. Použitie tetramérov hlavného histokompatibilného komplexu triedy I ukázalo, že CD8 + T-lymfocyty špecifické pre MAC-E2 sú 10 až 15-krát častejšie v pečeni v porovnaní s krvou. Dôkladná štúdia epitopu pre HLA-A * 0201 ukázala väzbu na aminokyseliny MPC-E2 od 165 do 174, to znamená na rovnaké miesto, na ktoré sa viažu autoprotilátky a T-lymfocyty. Tieto údaje opäť poukazujú na lipoylové prvky a kyselinu lipoovú ako najdôležitejšie väzbové miesta.
Bunky žlčových ciest a apoptóza
Hlavným paradoxom spojeným s primárnou biliárnou cirhózou je, že mitochondriálne proteíny sú prítomné vo všetkých bunkách, ktoré majú jadrá, zatiaľ čo autoimunitný proces ovplyvňuje iba epitel žlčových ciest. V tejto súvislosti sú dôležité rozdiely v metabolizme MPC-E2 počas apoptózy v bunkách žlčových ciest a v kontrolných bunkách. Tri nedávne zistenia týkajúce sa týchto rozdielov sú obzvlášť dôležité pre pochopenie primárnej biliárnej cirhózy. Jedným z týchto faktov je, že stav bunky, či už je lyzín-lipoyl oblasť E2 proteínu zmenená glutatiónom počas apoptózy, určuje možnosť výskytu autoprotilátok proti MPC-E2 [52]. Ďalšou skutočnosťou je, že v epitelových bunkách sa metabolizmus MPC - E2 líši od metabolizmu v iných bunkách tela - počas apoptózy sa glutatión neviaže na lyzín - lipoylovú oblasť. Nakoniec, špecifické modifikácie vnútornej lyzín-lipoylovej oblasti MPC-E2 pôsobením xenobiotík viedli k vzniku imunitnej reaktivity na sére pacientov, čo opäť podčiarkuje dôležitosť stavu lyzín-lipoylovej oblasti [47,52–54]. Tieto údaje ukazujú, že bunky žlčových ciest nie sú len „obeťami“ autoimunitného procesu. Naopak, samy o sebe spôsobujú autoimunitný proces v dôsledku charakteristík metabolizmu MPC - E2. Treba tiež poznamenať, že bunky žlčových ciest syntetizujú polyimunoglobulínový receptor, ktorý môže byť ďalším mechanizmom pre rozvoj autoimunitného procesu.
Antinukleárne protilátky
Autoprotilátky proti antigénom jadra sú detegované u približne 50% pacientov s primárnou biliárnou cirhózou a často aj u pacientov, ktorí nemajú antimitochondriálne protilátky. Najčastejšie protilátky tvoria kruh okolo jadra, rovnako ako mnoho miest vytvorených autoprotilátkami proti GP210 a nukleoporínu 62 v oblasti nukleoportov, ako aj nukleárneho proteínu sp100. Toto usporiadanie protilátok je pre túto chorobu mimoriadne špecifické [55].
Liečba symptómov a komplikácií
svrbenie
Tabuľka 1 uvádza lieky používané na liečbu svrbenia u pacientov s primárnou biliárnou cirhózou [5,56,57].
osteoporóza
Osteoporóza sa vyvíja u približne jednej tretiny pacientov [38,58]. Ťažké formy, často vedúce k zlomeninám kostí, sa však v súčasnosti vyskytujú zriedkavo [59.60]. V súčasnosti nie sú v primárnej biliárnej cirhóze žiadne liečenia kostných lézií, s výnimkou transplantácie pečene. Osteopénia sa môže zhoršiť počas prvých šiestich mesiacov po transplantácii, avšak minerálna hustota kostí sa po 12 mesiacoch vráti na základnú líniu a ďalej sa zlepší. Alendronát môže zvyšovať minerálnu hustotu kostí, ale nie je dokázaný jeho dlhodobý účinok [61]. Estrogénová substitučná liečba môže znížiť závažnosť osteoporózy u žien po menopauze [62].
hyperlipidémia
U pacientov s primárnou biliárnou cirhózou [63] môže byť signifikantne zvýšená hladina krvných tukov [63], ale riziko úmrtia na atherocyrrhosis sa nezvyšuje [63]. Vo väčšine prípadov nie je použitie liekov, ktoré znižujú hladinu cholesterolu, potrebné, ale podľa našich skúseností sú statíny a ezetimib úplne bezpečné.
Portálna hypertenzia
Na rozdiel od pacientov s inými ochoreniami pečene, u ktorých sa krvácanie z rozšírených žíl pažeráka zvyčajne objavuje v neskorých štádiách, u pacientov s primárnou biliárnou cirhózou sa táto komplikácia často vyskytuje v skorých štádiách, pred samotným vznikom žltačky alebo cirhózy [64]. V súčasnosti endoskopická ligácia a transjugulárny intrahepatický portosystémový posun so stentovaním nahradili distálny splenorenálny posun a boli implementované s neefektívnosťou tohto posunu [65]. Pacienti môžu žiť mnoho rokov po krvácaní bez transplantácie pečene [64,65].
Liečba základného ochorenia
Kyselina ursodeoxycholová
Kyselina ursodeoxycholová (ursodiol), čo je epimér kyseliny chenodeoxycholovej, je 2% ľudských žlčových kyselín a má choleretickú aktivitu. Ursodiol v dávke 12 až 15 mg na kg telesnej hmotnosti je jediným liekom schváleným Food and Drug Administration na liečenie primárnej biliárnej cirhózy (tabuľka 2). Znižuje hladiny bilirubínu, alkalickej fosfatázy, alanínaminotransferázy, aspartátaminotransferázy, cholesterolu a imunoglobulínu M v krvnom sére [26,66]. Podľa práce, v ktorej boli kombinované výsledky troch kontrolovaných štúdií, ktoré zahŕňali celkovo 548 pacientov [26], ursodiol významne znížil pravdepodobnosť transplantácie pečene alebo úmrtia do štyroch rokov [27]. Ursodiol je bezpečný a má malé množstvo vedľajších účinkov. U niektorých pacientov je zaznamenaný prírastok hmotnosti, vypadávanie vlasov a v zriedkavých prípadoch hnačka a nadúvanie. Ursodiol je naďalej účinný pri liečbe počas 10 rokov [67]. Spomaľuje progresiu fibrózy pečene v skorej primárnej biliárnej cirhóze [16,29] a vývoj varixov pažeráka (68), ale v neskorších štádiách ochorenia je neúčinný.
U väčšiny pacientov ursodiol spomaľuje progresiu ochorenia a je vysoko účinný u 25–30% pacientov [21]. Priemerná dĺžka života pacientov liečených ursodiolom bola podobná ako u podobnej vekovej skupiny zdravých ľudí, keď sa pozorovala 20 rokov [71]. Často však choroba postupovala, čo si vyžadovalo vymenovanie ďalších liekov.
Kolchicín a metotrexát
Tieto lieky sa dlhodobo používajú pri liečbe primárnej žlčovej cirhózy, hoci ich úloha nie je úplne jasná. Kolchicín znižuje sérovú alkalickú fosfatázu, alanínaminotransferázu a sérum aspartátaminotransferázy podľa niekoľkých dvojito zaslepených prospektívnych štúdií [72–74], ale je menej účinný ako ursodiol [73]. Kolchicín znižuje intenzitu svrbenia podľa dvoch štúdií a zlepšuje histologický obraz pečene, podľa tretej [73–75], ale súčasne nebol kolchicín účinný v inej práci [76]. Nedávna metaanalýza ukázala, že kolchicín znižuje výskyt závažných komplikácií, cirhózy a predlžuje čas do transplantácie pečene [77].
V malých dávkach, ktoré sa používajú pri liečbe primárnej biliárnej cirhózy (0,25 mg na kg perorálne), môže mať metotrexát skôr imunomodulačný než antimetabolický účinok [78]. Podľa niektorých štúdií metotrexát zlepšuje biochemické parametre a histologický obraz pečene, keď sa kombinuje s ursodiolom u pacientov s neúčinnosťou týchto pacientov. Použitie metotrexátu viedlo k pretrvávajúcej remisii u niektorých pacientov s precirrotickou primárnou biliárnou cirhózou [19,20]. Súčasne v iných štúdiách použitie metotrexátu ako monoterapie, ako aj v kombinácii s ursodiolom nebolo účinné [79–81]. Okrem toho podľa 10-ročnej štúdie publikovanej v roku 2004 bola miera prežitia pacientov užívajúcich metotrexát a ursodiol rovnaká ako u pacientov užívajúcich kolchicín a ursodiol [75] a bola v súlade s prognózou založenou na modeli Mayo [25]. U tretiny pacientov po 10 rokoch liečby bol počet príznakov primárnej biliárnej cirhózy malý. U žiadneho z pacientov, ktorí boli v predkróznom štádiu pred začiatkom liečby, sa nerozvinula cirhóza [75]. Metotrexát môže spôsobiť intersticiálnu pneumóniu, podobnú ako u pacientov s reumatoidnou artritídou.
Iné lieky
Budesonid zlepšuje biochemické parametre a znižuje závažnosť morfologických zmien pri použití v kombinácii s ursodiolom, ale môže zhoršiť osteopéniu [82-84]. Prednizolón je neúčinný a zvyšuje výskyt osteoporózy [85]. Silymarín, aktívna zložka morského bodliaka, je neúčinný [86]. Besafibrat (fibrátový derivát používaný pri liečbe hypercholesterolémie) zlepšuje biochemické ukazovatele [87] a tamoxifén znižuje hladiny alkalickej fosfatázy u dvoch žien, ktoré ju užívali po chirurgickej liečbe rakoviny prsníka [88]. Sulindak zlepšil biochemické parametre v kombinácii s ursodiolom [89]. Ďalšie lieky, ktoré sú podľa výskumu buď neúčinné alebo toxické, zahŕňajú chlorambucil [90], penicilamín [91], azatioprín [92], cyklosporín [93], malotylát [94], talidomid [95] a mykofenolát mofetil. [96].
Transplantácia pečene
Transplantácia pečene významne predlžuje život pacientov s biliárnou cirhózou a je jedinou účinnou liečbou pre pacientov so zlyhaním pečene [97]. Prežitie je 92 a 85% za rok a päť rokov. Väčšina pacientov nevykazuje žiadne známky poškodenia pečene po operácii, ale anti-mitochondriálne protilátky zostávajú. Primárna biliárna cirhóza sa vracia do 3 rokov u 15% pacientov a do 10 rokov u 30% pacientov [98].
Diskusia o liečbe
Optimálna liečba primárnej biliárnej cirhózy ešte nebola stanovená. Pre každého pacienta musí byť prístup individuálny. Liečba začína ursodiolom. Kolchicín sa pridáva, ak je účinnosť liečby ursodiolom počas jedného roka nedostatočná. Ak kombinácia ursodiolu a kolchicínu nie je dostatočne účinná pri liečbe počas jedného roka, pridajte metotrexát. Liečba sa považuje za účinnú pri vymiznutí svrbenia, znížení hladiny alkalickej fosfatázy na hodnoty presahujúce normu o viac ako 50%, ako aj pri zlepšení histologického obrazca podľa biopsie pečene. Metotrexát sa vysadí, ak nemá účinok v priebehu roka. Najpravdepodobnejší pozitívny účinok pri podávaní kolchicínu a metotrexátu u pacientov so zvýšením hladiny alkalickej fosfatázy v porovnaní s normou a intenzívnym portálovým a periportálnym zápalom je päť alebo viackrát.
Smery budúceho výskumu
Neprítomnosť zvieracieho modelu primárnej biliárnej cirhózy je prekážkou pre štúdium tohto ochorenia. Štúdie na ľuďoch boli zamerané na vysvetlenie skutočnosti, že protilátky proti široko distribuovaným mitochondriálnym antigénom ovplyvňujú len epitel žlčových ciest. Štúdie ukázali, že posttranslačná modifikácia MPC-E2 vedie k zhoršenému vnímaniu tohto proteínu imunitným systémom. Je možné napríklad, že porušenie metabolizmu lyzín-lipoátu v týchto mitochondriálnych antigénoch je najdôležitejším mechanizmom vedúcim k rozvoju autoimunitnej reakcie. Je tiež pravdepodobné, že táto reakcia ďalej zahrňuje epitel žlčových ciest v dôsledku jedinečných biochemických vlastností žlčových ciest, vrátane prítomnosti polyimunoglobulínového receptora na epitelových bunkách a vlastností ich apoptózy.

Abstrakt pripravil V.V. Iremashvili na základe článkov Kaplana M. M., Gershwin M.E. Primárna biliárna cirhóza, New England Journal of Medicine 2005;
Nie. 353: str. 1261 až 1273.

literatúra
1. Gershwin ME, Mackay IR, Sturgess A, Coppel RL. Identifikácia a špecificita cDNA kódujúcej 70 kd mitochondriálny antigén rozpoznaný v biliárnej cirhóze. J Immunol 1987, 138: 3525-31.
2. Kaplan MM. Primárna biliárna cirhóza. N Engl J Med. 1996; 335: 1570-80.
3. Para A, Rodes J. Prirodzená história primárnej biliárnej cirhózy. Clin Liver Dis 2003, 7: 779-94.
4. Princ MI, Chetwynd A, Craig WL, Metcalf JV, James OF. Asymptomatická primárna biliárna cirhóza: klinické prejavy, prognóza a progresia symptómov vo veľkej populácii na základe kohorty. Gut 2004; 53: 865-70. [Erratum, Gut 2004; 53: 1216.]
5. Bergasa NV. Pruritus a únava v primárnej žlčovej cirhóze. Clin Liver Dis 2003, 7: 879 - 900.
6. Prince M, Chetwynd A, Newman W, Metcalf JV, James OFW. Prežitie a progresia symptómov u veľkých geograficky založených pacientov s primárnou biliárnou cirhózou: sledovanie až 28 rokov. Gastroenterology 2002; 123: 1044-51.
7. Milkiewicz P, Heathcote EJ. Únava pri chronickej cholestáze. Gut 2004; 53: 475-7.
8. Forton DM, Patel N, Prince M a kol. Asociácia prevodových pomerov globus pallidus a úrovne krvného tlaku. Gut 2004; 53: 587-92.
9. Poupon RE, Chretien Y, Chazouilleres O, Poupon R, Chwalow J. Hepatológia 2004; 40: 489-94.
10. Talwalkar JA, Souto E, Jorgensen RA, Lindor KD. Prirodzená anamnéza pruritu v primárnej biliárnej cirhóze. Clin Gastroenterol Hepatol 2003; 1: 297 - 302.
11. Laurin JM, DeSotel CK, Jorgensen RA, Dickson ER, Lindor KD. Biliárna cirhóza spojená s primárnou biliárnou cirhózou. Am. J. Gastroenterol 1994; 89: 1840 - 3.
12. Watt FE, James OF, Jones DE. Vzory autoimunity u pacientov s primárnou žlčovou cirhózou a ich rodín: populačná štúdia založená na populácii. QJM 2004; 97: 397-406.
13. Nakanuma Y. Sú esofagogastrické varixy primárnej biliárnej cirhózy? J. Gastroenterol 2003; 38: 1110-2.
14. Nijhawan PK, Thernau TM, Dickson ER, Boynton J, Lindor KD. Výskyt rakoviny v primárnej žlčovej cirhóze: skúsenosť Mayo. Hepatology 1999; 29: 1396-8.
15. Princ MI, James OF. Epidemiológia primárnej biliárnej cirhózy. Clin Liver Dis 2003, 7: 795 - 819.
16. Poupon RE, Lindor KD, Pares A, Chazouilleres O, Poupon R, Heathcote EJ. Kombinovaná analýza liečby kyselinou ursodeoxycholovou v primárnej biliárnej cirhóze. J Hepatol 2003; 39: 12-6.
17. Poupon R. Testy v primárnej biliárnej cirhóze: potreba správnych liekov v správny čas. Hepatológia 2004; 39: 900–2.
18. Lee YM, Kaplan MM. Účinnosť kolchicínu u pacientov s primárnou biliárnou cirhózou slabo reaguje na ursodiol a metotrexát. Am. J. Gastroenterol 2003; 98: 205–8.
19. Kaplan MM, DeLellis RA, Wolfe HJ. Trvalá biochemická a biliárna cirhóza v reakcii na liečbu. Ann Intern Med 1997; 126: 682-8.
20. Bonis PAL, Kaplan M. Metotrexát zlepšil biochemické testy u pacientov s primárnou biliárnou cirhózou, ktorí neodpovedajú na ursodiol. Gastroenterology 1999; 117: 395-9.
21. Leuschner M, Dietrich CF, You T, et al. Charakterizácia pacientov s primárnou biliárnou cirhózou reagujúcou na dlhodobú liečbu kyselinou ursodeoxycholovou. Gut 2000; 46: 121–6.
22. Locke GR III, Therneau TM, Ludwig J, Dickson ER, Lindor KD. Časový priebeh histologickej progresie v primárnej biliárnej cirhóze. Hepatology 1996; 23: 52-6.
23. Corpechot C, Carrat F, Bahr A, Chretien Y, Poupon R-E, Poupon R. Biliárna cirhóza. Gastroenterology 2005; 128: 297 - 303.
24. Degott C, Zafrani ES, Callard P, Balkau B, Poupon RE, Poupon R. Histopatologická štúdia biliárnej cirhózy a liečby ursodeoxycholovou kyselinou na histologickej progresii. Hepatológia 1999; 29: 1007-12.
25. Therneau TM, Grambsch PM. Modelovanie údajov o prežití: rozšírenie Coxovho modelu. New York: Springer, 2000: 261-87.
26. Heathcote EJ, Cauch - Dudek K, Walker V a kol. Kanadská multicentrická dvojito zaslepená kontrolovaná štúdia ursodeoxycholovej kyseliny v primárnej biliárnej cirhóze. Hepatology 1994; 19: 1149-56.
27. Poupon RE, Lindor KD, Cauch - Dudek K, Dickson ER, Poupon R, Heathcote EJ. Kombinovaná analýza kontrolovaných štúdií kyseliny ursodeoxycholovej v primárnej biliárnej cirhóze. Gastroenterology 1997; 113: 884-90.
28. Springer J, Cauch - Dudek K, O'Rourke K, Wanless I, Heathcote EJ. Asymptomatická primárna biliárna cirhóza: štúdia prirodzenej histórie a prognózy. Am. J. Gastroenterol 1999; 94: 47-53.
29. Corpechot C, Carrat F, Bonnand AM, Poupon RE, Poupon R. Biliárna cirhóza. Hepatology 2000; 32: 1196-9.
30. Van Norstrand MD, Malinchoc M, Lindor KD a kol. Kvantitatívne meranie autoprotilátok proti rekombinantným mitochondriálnym antigénom u pacientov s primárnou biliárnou cirhózou: Hepatológia 1997; 25: 6–11.
31. Parikh - Patel A, Gold EB, Worman H, Krivy KE, Gershwin ME. Rizikové faktory pre primárnu biliárnu cirhózu v skupine pacientov zo Spojených štátov. Hepatológia 2001; 33: 16–21.
32. Howel D, Fischbacher CM, Bhopal RS, Gray J, Metcalf JV, James OF. Prieskumná štúdia primárnej biliárnej cirhózy založená na populácii. Hepatológia 2000; 31: 1055-60.
33. Sood S, Gow PJ, Christie JM, Angus PW. Epidemiológia primárnej biliárnej cirhózy vo Victoria, Austrália: vysoká prevalencia v populáciách migrantov. Gastroenterológia 2004; 127: 470 - 5.
34. Bittencourt PL, Farias AQ, Abrantes - Lemos CP, et al. Pacienti s primárnou biliárnou cirhózou. J. Gastroenterol Hepatol 2004; 19: 873-8.
35. Selmi C, Mayo MJ, Bach N a kol. Primárna biliárna cirhóza u monozygotných a dizygotných dvojčiat: genetika, epigenetika a životné prostredie. Gastroenterology 2004; 127: 485-92.
36. Invernizzi P, Battezzati PM, Crosignani A a kol. Zvláštne polymorfizmy HLA u talianskych pacientov s primárnou biliárnou cirhózou. J Hepatol 2003; 38: 401-6.
37. Jones DE, Donaldson PT. Genetické faktory v patogenéze primárnej biliárnej cirhózy. Clin Liver Dis 2003, 7: 841-64.
38. Springer JE, Cole DE, Rubin LA a kol. Vitamín D - receptorové genotypy biliárnej cirhózy. Gastroenterology 2000; 118: 145-51.
39. Tanaka A, Lindor K, Gish R. a kol. Fetálny mikrochimerizmus samotný neprispieva k indukcii primárnej biliárnej cirhózy. Hepatology 1999; 30: 833-8.
40. Invernizzi P, Miozzo M., Battezatti PM a kol. Frekvencia monozómie X u žien s primárnou biliárnou cirhózou. Lancet 2004; 363: 533-5.
41. Selmi C, Gershwin EM. Baktérie a ľudská autoimunita: prípad primárnej biliárnej cirhózy. Curr Opin Rheumatol 2004; 16: 406–10.
42. Selmi C, Balkwill DL, Invernizzi P, et al. Pacienti s primárnou biliárnou cirhózou reagujú proti všadeprítomnej baktérii metabolizujúcej xenobiotikum. Hepatology 2003; 38: 1250-7.
43. XuL, Shen Z, Guo L a kol. Má infekcia betavírusom žlčovej cirhózy? Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100: 8454-9.
44. Selmi C, Ross SA, Ansari A, et al. Nedostatok myších svetiel alebo retrovírusov v primárnej biliárnej cirhóze. Gastroenterology 2004; 127: 493-501.
45. Long SA, Quan C, Van de Water J a kol. Imunoreaktivita organickej zložky E2 pyruvát dehydrogenázy: pripojenie xenobiotík s primárnou biliárnou cirhózou. J Immunol 2001; 167: 2956-63.
46. ​​Leung PS, Quan C, Park O, et al. Imunizácia pomocou xenobiotického 6-brómhexánového konjugátu hovädzieho sérového albumínu indukuje antimitochondriálne protilátky. J Immunol 2003; 170: 5326-32.
47. Bruggraber SF, Leung PS, Amano K a kol. Autoreaktivita voči lipoátu a konjugovaná biliárna cirhóza. Gastroenterology 2003; 125: 1705-13.
48. Gershwin ME, Ansari AA, Mackay IR a kol. Primárna biliárna cirhóza: organizovaná imunitná reakcia proti epitelovým bunkám. Immunol Rev 2000; 174: 210–25.
49. Kita H, Matsumura S, He X - S, a kol. Špecifické autoreaktívne cytotoxické T lymfocyty v primárnej biliárnej cirhóze. J Clin Invest 2002; 109: 1231-40.
50. Kita H, Naidenko OV, Kronenberg M, et al. Analýza buniek prirodzených zabíjačských buniek buniek v primárnej biliárnej cirhóze použitím ľudského tetraméru CD1d. Gastroenterology 2002; 123: 1031-43.
51. Shimoda S, Van de Water J, Ansari A a kol. Identifikácia motívu bunkového epitopu v mitochondriálnych autoantigénoch v primárnej biliárnej cirhóze. J Clin Invest 1998; 102: 1831-40.
52. Odin JA, Huebert RC, Casciola - Rosen L, LaRusso NF, Rosen A. Bcl - 2 - závislá oxidácia pyruvát dehydrogenázy - E2, primárneho autoantigénu žlčovej cirhózy počas apoptózy. J Clin Invest 2001; 108: 223-32.
53. Amano K, Leung PS, Xu Q a kol. Biliárna cirhóza je reverzibilná xenobiotika ––––––––––––––––––––––––––– J. Immunol. 2004; 172: 6444-52.
54. Matsumura S, Kita H, He XS, et al. Komplexné mapovanie epitopov CD8 - T - buniek s obmedzeným HLA - A0201 na PDC - E2 v primárnej biliárnej cirhóze. Hepatology 2002; 36: 1125-34.
55. Worman HJ, Courvalin JC. Antinukleárne protilátky špecifické pre primárnu biliárnu cirhózu. Autoimmun Rev 2003, 2: 211–7.
56. Ghent CN, Carruthers SG. Liečba svrbenia v primárnej biliárnej cirhóze rifampínom: výsledky dvojito zaslepenej, skríženej, randomizovanej štúdie. Gastroenterológia 1988; 94: 488-93.
57. Cohen LB, Ambinder EP, Wolke AM, Field SP, Schaffner F. Úloha plazmaferézy v primárnej biliárnej cirhóze. Gut 1985; 26: 291–4.
58. Levy C, Lindor KD. Liečba osteoporózy, nedostatok vitamínov rozpustných v tukoch a hyperlipidémia pri primárnej biliárnej cirhóze. Clin Liver Dis 2003, 7: 901-10.
59. Ormarsdottir S, Ljunggren O, Mallmin H, Olsson R, Prytz H, Loof L. Dlhodobé úbytky kostnej hmoty u žien po menopauze s primárnou biliárnou cirhózou a dobre zachovanou funkciou pečene. J Intern Med 2002; 252: 537-41.
60. Boulton - Jones JR, Fenn RM, West J, Logan RF, Ryder SD. Biliárna cirhóza: žiadne zvýšenie v porovnaní so všeobecnou kontrolou populácie. Aliment Pharmacol Ther 2004, 20: 551–7.
61. Guanabens N, Pares A, Ros I a kol. Je dôležité, aby pacienti s primárnou biliárnou cirhózou boli liečení účinnejšie. Am. J. Gastroenterol 2003; 98: 2268-74.
62. Menon KV, Angulo P, Boe GM, Lindor KD. Biliárna cirhóza. Am. J. Gastroenterol 2003; 98: 889-92.
63. Longo M, Crosignani A, Battezzati PM a kol. Hyperlipidemický stav a kardiovaskulárne riziko biliárnej cirhózy. Gut 2002; 51: 265–9.
64. Thornton JR, Triger DR. Krvácanie z varixu je spojené s ťažkou cholestázou pri primárnej biliárnej cirhóze. Q J. Med. 1989; 71: 467-71.
65. Boyer TD, Kokenes DD, Hertzler G, Kutner MH, Henderson JM. Vplyv distálneho splenorenálneho skratu na pacientov s primárnou biliárnou cirhózou. Hepatology 1994; 20: 1482-6.
66. Pares A, Caballeria L, Rodes J a kol. Výsledky dvojito zaslepenej kontrolovanej multicentrickej štúdie. J Hepatol 2000; 32: 561-6.
67. Poupon RE, Bonnand AM, Chretien Y, Poupon R. Desaťročné prežitie u pacientov liečených kyselinou ursodeoxycholovou s primárnou biliárnou cirhózou. Hepatology 1999; 29: 1668-71.
68. Lindor KD, Jorgenson RA, Therneau TM, Malinchoc M, Dickson ER. Kyselina ursodeoxycholová oneskoruje nástup ezofageálnych varixov pri primárnej biliárnej cirhóze. Mayo Clin Proc 1997; 72: 1137-40.
69. Goulis J, Leandro G, Burroughs AK. Randomizované kontrolované štúdie ursodeoxycholickej - kyslej liečby primárnej biliárnej cirhózy: metaanalýza. Lancet 1999; 354: 1053-60.
70. Gluud C, Christensen E. Kyselina ursodeoxycholová na primárnu biliárnu cirhózu. Cochrane Database Syst Rev 2002; 1: CD000551.
71. Corpechot C, Carrat F, Bahr A, Poupon RE, Poupon R. Vplyv ursodeoxycholickej (UDCA) a pečeňovej cirhózy. Hepatology 2003; 34: 519A. Abstrakt.
72. Kaplan MM, Alling DW, Zimmerman HJ, et al. Prospektívna štúdia kolchicínu na primárnu biliárnu cirhózu. N Engl J Med 1986; 315: 1448–54.
73. Vuoristo M, Farkkila M, Karvonen AL a kol. Štúdia kontrolovaná placebom pri primárnej liečbe žlčovej cirhózy kolchicínom a kyselinou ursodeoxycholovou. Gastroenterology 1995; 108: 1470-8.
74. Kaplan MM, Schmid C, Provenzale D, Sharma A, Dickstein G, McKusick A. A bikarróza. Gastroenterology 1999; 117: 1173-80.
75. Kaplan MM, Cheng S, Price LL, Bonis PA. Randomizovaná kontrolovaná štúdia s kolchicínom a ursodiolom v porovnaní s metotrexátom a ursodiolom v primárnej biliárnej cirhóze: tenyárne výsledky. Hepatology 2004; 39: 915-23.
76. Almasio P, Floreani A, Chiaramonte M a kol. Multicentrická randomizovaná placebom kontrolovaná klinická štúdia žlčovej cirhózy ursodeoxycholovej kyseliny. Aliment Pharmacol Ther 2000, 14: 1645–52.
77. Vela S, Agrawal D, Khurana S, Singh P. Kolchicín pre primárnu biliárnu cirhózu: metaanalýza prospektívnych kontrolovaných štúdií. Gastroenterology 2004; 126: A671 - A672. Abstrakt.
78. Cronstein BN, Naime D, Ostad E. Protizápalový mechanizmus metotrexátu zvýšený uvoľňovaním adenozínu na zapálených miestach znižuje model akumulácie leukocytov in vivo model zápalu. J Clin Invest 1993; 92: 2675-82.
79. Hendrickse M, Rigney E, Giaffer MH a kol. Nízke dávky metotrexátu je neúčinná v primárnej biliárnej cirhózy: dlhodobé výsledky pokusov s placebom kontrolovanej. Gastroenterology 1999; 117: 400 - 7.
80. Gonzalez - Koch A, Brahm J, Antezana C, Smok G, Cumsille MA. Kombinácia kyseliny ursodeoxycholovej a metotrexátu na primárnu biliárnu cirhózu nie je lepšia ako samotná kyselina ursodeoxycholová. J. Hepatol 1997; 27: 143–9.
81. Combes B, Emerson SS, Flye NL. Primárny urbodiol (UDCA) uretodiol (UDCA) plus metotrexát (MTX) alebo jeho placebová štúdia (PUMPS) - multicentrická randomizovaná štúdia. Hepatology 2003; 38: 210A. Abstrakt.
82. Leuschner M, Maier KP, Schlictling J a kol. Orálny budesonid a kyselina ursodeoxycholová na liečbu primárnej žlčovej cirhózy: výsledky prospektívnej dvojito zaslepenej štúdie. Gastroenterology 1999; 117: 918-25.
83. Rautiainen H, Karkkainen P, Karvonen A - L, et al. Budesonid v kombinácii s UDCA na zlepšenie histológie pečene v biliárnej cirhóze: trojročná randomizovaná štúdia. Hepatology 2005; 41: 747-52.
84. Angulo P, Jorgensen RA, Keach JC, Dickson ER, Smith C, Lindor KD. Orálny budezonid u pacientov s biliárnou cirhózou s suboptimálnou odpoveďou na kyselinu ursodeoxycholovú. Hepatology 2000; 31: 318-23.
85. Mitchison HC, Palmer JM, Bassendine MF, Watson AJ, Record CO, James OF. Kontrolovaná štúdia liečby prednizolónom v primárnej biliárnej cirhóze: trojročné výsledky. J Hepatol 1992, 15: 336 až 44.
86. Angulo P, Patel T, Jorgensen RA, Therneau TM, Lindor KD. Silymarín pri liečbe pacientov s primárnou biliárnou cirhózou so suboptimálnou odpoveďou na kyselinu ursodeoxycholovú. Hepatology 2000; 32: 897-900.
87. Nakai S, Masaki T, Kurokohchi K, Deguchi A, Nishioka M., Kombinovaná liečba biliárnej cirhózy: predbežná štúdia. Am. J. Gastroenterol 2000; 95: 326-7.
88. Reddy A, princ M, James OF, Jain S, Bassendine MF. Tamoxiphen: nová liečba biliárnej cirhózy? Liver Int 2004; 24: 194-7.
89. Leuschner M, Holtmeier J, Ackermann H, Leuschner U. Pilotná štúdia. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002; 14: 1369-76.
90. Hoofnagle JH, Davis GL, Schafer DF a kol. Randomizovaná štúdia s chlorambucilom na primárnu biliárnu cirhózu. Gastroenterology 1986; 91: 1327-34.
91. James OF. D - penicilamín pre primárnu biliárnu cirhózu. Gut 1985; 26: 109–13.
92. Christensen E, Neuberger J, Crowe J a kol. Konečný účinok medzinárodného procesu. Gastroenterology 1985; 89: 1084-91.
93. Lombard M, Portmann B, Neuberger J, et al. Liečba cyklosporínom A v primárnej biliárnej cirhóze: výsledky dlhodobej placebom kontrolovanej štúdie. Gastroenterology 1993; 104: 519-26.
94. Randomizovaný dvojito zaslepený kontrolovaný test hodnotiaci malotilát v primárnej biliárnej cirhóze. J Hepatol 1993; 17: 227-35.
95. McCormick PA, Scott F, Epstein O, Burroughs AK, Scheuer PJ, McIntyre N. Azyl talidomidu na primárnu biliárnu cirhózu: dvojito zaslepená pilotná štúdia kontrolovaná placebom. J Hepatol 1994; 21: 496-9.
96. Talwalkar JA, Angulo P, Keach J, Petz JL, Jorgensen RA, Lindor KD. Mykofenolátová biliárna cirhóza u pacientov s neúplnou odpoveďou na kyselinu ursodeoxycholovú. J Clin Gastroenterol 2005; 39: 168-71.
97. MacQuillan GC, Neuberger J. Transplantácia pečene pre primárnu biliárnu cirhózu. Clin Liver Dis 2003, 7: 941-56.
98. Neuberger J. Transplantácia pečene pre primárnu biliárnu cirhózu: indikácie a riziko recidívy. J. Hepatol 2003; 39: 142–8.

Úvod Schopnosť antisekrečných liekov znižovať klinické prejavy a od nich.