Choroby akumulácie - Praktická hematológia detstva

Kapitola VI
CHOROBY AKUMULÁCIE
Choroby akumulácie predstavujú veľkú skupinu dedičných patológií, založenú na defektoch v enzýmových systémoch, ktoré sa podieľajú na výmene lipidov, sacharidov a proteínov. Výber takejto skupiny chorôb je podmienený, pretože na súčasnej úrovni existuje presná patogenetická klasifikácia. Porušenie enzýmových systémov vedie k akumulácii zodpovedajúcich špecifických metabolitov v makrofágových prvkoch s následnou infiltráciou orgánov a tkanív tela. Pre akumulačné ochorenia sú typické klinické príznaky poškodenia centrálneho nervového systému, svalového systému, kostných porúch, zväčšenia pečene a sleziny. Klinické symptómy sú spôsobené prevládajúcou akumuláciou patologického materiálu v konkrétnom orgáne. Tradične sa niektoré ochorenia tejto skupiny (Gaucherova choroba, Niemann-Pickova choroba) označujú ako hematologická patológia, pretože sú sprevádzané zmenami v krvi a kostnej dreni. Títo pacienti sú liečení v špecializovaných hematologických nemocniciach, pričom Tay-Sachsova choroba z rovnakej skupiny, ale s vedúcou léziou centrálneho nervového systému, je považovaná za prácu psychoneurológov. V niektorých prípadoch sa hematologické zmeny prejavujú výskytom abnormálnych buniek, ako je anémia Alderovho typu pri mukopolysacharidóze.

Najčastejším ochorením akumulácie v klinickej praxi je Gaucherova choroba. Choroba bola prvýkrát opísaná P.E. Gaucherom v roku 1882. Ide o enzýmy metabolizmu lipidov, sfingolipidózy, v ktorých sa glukocerebroid akumuluje. V roku 1965, R. O. Brady a spoluautori zistili, že hlavné porušenia sú v prvom štádiu využitia glukocerebroidu v dôsledku nedostatku glukocerebrozidázy. Aktivita enzýmu v chronickej forme Gaucherovej choroby je znížená o 65% av prípade akútnej liečby je v porovnaní so zdravými ľuďmi prakticky neprítomná. Najzávažnejšie zmeny sú pozorované v slezine, kde je obsah glukocerebrosidu niekoľko stokrát vyšší ako normálna koncentrácia. Patologický substrát je uložený v lymfatických uzlinách, pečeni, kostnej dreni, tubulárnych kostiach, tkanive nervového systému. Primárna infiltrácia glukocerebrosidovou slezinou je spôsobená tým, že je neoddeliteľnou súčasťou strómy erytrocytov, ktorá je hlavne zničená v slezine. Patologickým substrátom ochorenia sú Gaucherove bunky - to sú veľké bunky so zvláštnou morfológiou. Ich veľkosť sa pohybuje od 20 do 40 mikrometrov, vajcovito zaoblená konfigurácia a excentricky umiestnené malé jadro. Okrem mononukleárnych buniek existujú aj dvoj- a trojjadrové Gaucherove bunky. Jadrá majú hustú štruktúru siete, zaoblenú, niekedy trochu zvrásnenú. Nukleoly v jadre nie sú detegované. Štruktúra cytoplazmy je charakteristická: keď sa farbí podľa Romanovského, cytoplazma má vrstvenú bunkovú štruktúru a zaberá veľkú časť bunky, škvrny v ružovej. Vrstvová štruktúra je spôsobená prítomnosťou kordov obklopujúcich celú cytoplazmu. Pri vyšetrení elektrónovým mikroskopom sú reprezentované ako dvojité reťazce tvorené molekulami glukocerebrozidu. Medzi Gaucherovými bunkami je možné nájsť aj formy bez inklúzií, ktorých cytoplazma je maľovaná modrastou farbou. Je to spôsobené rôznymi fázami vývoja makrofágových prvkov. Niekedy sa zistia bunky s penovou štruktúrou cytoplazmy, pripomínajúce Niemann-Pickove bunky, avšak cytochemické reakcie naznačujú, že patria do Gaucherových buniek. Cytochemicky, výrazná reakcia na kyslú fosfatázu, CHIC reakcia, slabé zafarbenie a-naftylacetát esterázy sa zistí, sudanofilné granule sa detegujú. N. S. Kislyak a R. V. Lenskaya (1978) poznamenávajú, že reakcia so Sudánom III na neutrálne tuky je indikatívna. Gaucherove bunky sa zafarbia nažltooranžovo, čo ich odlišuje od ostatných buniek, čím sa získa svetlo žltá farba.
Najvýraznejšie histologické zmeny sa určujú v slezine. Slezina dosahuje obrovskú veľkosť. Na úsekoch má buničina „mramorový“ vzor - množstvo žltkastých škvŕn tvorených klastrom Gaucherových buniek. Podobné infiltráty sa nachádzajú v pečeni, ktorá výrazne narastá a stráca svoju lobulárnu štruktúru. Fokálne lézie sa pozorujú v kostnom tkanive s rozvojom deštrukcie kostí v kombinácii so sklerotickými zmenami. Tento proces postihuje najmä veľké kosti - holenná kosť, femur a humerus. Depozícia patologického substrátu sa vyskytuje v lymfatických uzlinách, čo vedie k ich miernej hyperplázii. Tiež pozorované usadeniny v koži s odfarbením, najmä v miestach vystavených svetlu. Patologické zmeny sa nachádzajú v rohovke. V kostnej dreni, na rozdiel od sleziny, sú Gaucherove bunky rozptýlené medzi normálnymi hemocytmi, pričom veľký počet sa vyskytuje dvakrát alebo trikrát. V pľúcach sú tiež zaznamenané špecifické usadeniny, alveolárne makrofágy sú infiltrované intersticiálnym pľúcnym tkanivom. Pri chronickej forme Gaucherovej choroby je rozsah postihnutých orgánov zvyčajne obmedzený na hematopoetické, lymfatické a kostné systémy. V akútnej forme dochádza k významnému hromadeniu glukocerebroidu v nervovom systéme, ovplyvňujú sa aj orgány zraku, zažívací trakt, nadobličky a obličky. V nervovom systéme sú veľké cievky okolo ciev, v neurónoch. Rozvíja sa degenerácia neurónov talamu, bazálnych ganglií jadra trupu, miechy a mozočka.
Gaucherova choroba je podobná rodine a bratia a sestry sú často chorí v rovnakej rodine. Ochorenie s rovnakou frekvenciou sa vyskytuje u mužov a žien. Je prenášaný autozomálne recesívnym typom, ktorý nie je spojený s pohlavím. U jedincov s heterozygotným nosičom patologického génu sa znižuje aktivita glukocerebroidu v leukocytoch. Predpokladá sa, že náchylné a akútne formy Gaucherovej choroby sú spôsobené dvoma rôznymi alelickými recesívnymi autozomálnymi génovými mutáciami. V literatúre sú popísané prípady ochorenia, kde hovoríme o dominantnom type dedičstva s neúplným prienikom, ktorý je zaznamenaný v uzavretých etnických skupinách.
Závažnosť klinických príznakov Gaucherovej choroby je priamo závislá od stupňa defektu enzýmu. Čím je aktivita enzýmu znížená, ochorenie sa objavuje v skoršom veku a v závažnejšej forme. Existujú tri formy Gaucherovej choroby: infantilná - vyskytuje sa u dojčiat, mladistvých - vyskytuje sa u detí mladších a stredných veku a takzvaných dospelých, vyskytuje sa u starších detí a dospelých. V závislosti od klinického priebehu sa rozlišujú: 1) akútny variant detstva, ktorý sa vyskytuje v detských a skorých juvenilných formách a je charakterizovaný rýchlo progresívnym priebehom s výraznými neurologickými poruchami; 2) chronická - je pozorovaná u dospelých av neskorých juvenilných formách. Choroba sa vyznačuje dlhým priebehom, ktorého hlavným syndrómom je splenomasgalia.
Akútny malígny priebeh nastáva, keď sa ochorenie vyskytuje v detstve. Deti sa rodia navonok zdravo. Čoskoro sa u dieťaťa objavia známky oneskoreného psychomotorického vývoja. Zlý prírastok hmotnosti a rastu. Neexistuje žiadna primeraná reakcia na životné prostredie, deti sú letargické, apatické. Postupne sa vytvára hypotrofia. Akútny priebeh je charakterizovaný generalizovanou léziou vnútorných orgánov, ktorá určuje rôzne klinické symptómy. Veľkosť brucha sa rýchlo zvyšuje v dôsledku hepatosplenomegálie. Charakteristické sú rôzne neurotické poruchy - oneskorenie psycho-neurologického vývoja, záchvaty tonicko-klonických kŕčov, opistotonus. Poruchy bulbarov sa vyznačujú tichým výkrikom dieťaťa, poškodením okulomotorických nervov vo forme konvergentného strabizmu, zhoršeného prehĺtania. Svalová hypertenzia sa vyvíja - stuhnutý krk, ohnuté, nevyrovnávacie končatiny; spastická rigidita môže dosiahnuť úplnú dekerebráciu. Lymfatické uzliny sú mierne zväčšené. Špecifická lézia pľúc vedie k rozvoju respiračných porúch. Vyskytuje sa kašeľ, cyanóza, dýchavičnosť, postupné zlyhanie dýchania. Anémia a zvýšenie trombocytopénie v krvi, vyvíja sa hemoragický syndróm. V kostnej dreni dochádza k významnej infiltrácii Gaucherových buniek. Prognóza v detstve je nepriaznivá. Porušenie prehĺtania vedie k nemožnosti jesť, ťažkej dystrofii, zníženej reaktivite tela. Smrť nastáva pri vstupe sekundárnych komplikácií - pneumónii, respiračných poruchách, vdýchnutí potravín. Smrť je pozorovaná v prvom roku života. Akútny priebeh je pozorovaný aj u juvenilnej formy Gaucherovej choroby u detí predškolského a základného veku. Tento proces sa tiež vyznačuje výraznou generalizáciou, poškodením rôznych vnútorných orgánov, infiltráciou kostnej drene, ale prebieha menej rýchlo. Smrť nastáva so symptómami dystrofie a závažných neurologických porúch. Trvanie ochorenia nepresiahne 2 roky od začiatku prvých klinických príznakov. V krvi - ťažká anémia a trombocytopénia. V krvi sa nenachádzajú žiadne špecifické Gaucherove bunky, pretože sa nevylučujú z kostnej drene.
Klinický variant Gaucherovej choroby, charakterizovaný chronickým priebehom, je benígnejšou formou. Choroba sa môže vyskytovať aj v detstve a je asymptomatická po dlhú dobu. Prvé príznaky sa objavujú v dospievaní alebo u dospelých. V súvislosti s dlhou asymptomatickou počiatočnou periódou je dokonca ťažké stanoviť čas nástupu ochorenia aj podľa histórie. Prvé príznaky sú zvyčajne spôsobené léziou sleziny - je tu mierna bolesť v ľavej hypochondriu, pocit plnosti v tejto oblasti. Potom dochádza k miernemu nárastu sleziny a pečene. U detí je opísaný variant nástupu Gaucherovej choroby s poškodením kostí. V klinickom obraze dominovala bolesť kostí dolných končatín, krívanie. Pri chronických stavoch nervový systém zvyčajne nie je ovplyvnený a psycho-fyzický vývoj nie je oneskorený. V podstate dochádza k infiltrácii orgánov voliteľnej hematopoézy (sleziny, pečene), kostného tkaniva a kostnej drene. Vedúcim klinickým príznakom je splenomegália. Slezina môže dosiahnuť obrovskú veľkosť a musí byť určená pri vstupe do malej panvy. Je hustá, hrboľatá a môže byť bolestivá v dôsledku prítomnosti perisplenitídy. O niečo neskôr, pečeň je zapojený do procesu, ktorý môže byť tiež veľký, palpácia je hustá a bezbolestná. Žltačka a ascites nie sú charakteristické pre Gaucherovu chorobu. Ťažká hepatosplenomegália vedie k významnému zvýšeniu objemu brucha. Pacienti majú charakteristický vzhľad - veľké vypuklé brucho. Často sa vyvíjajú kostné zmeny, obávajú sa bolesti v tubulárnych kostiach - femur, humeral. V dôsledku intenzívnej bolesti je pohyblivosť obmedzená. Možné sú spontánne zlomeniny dlhých tubulárnych kostí, deformácia kostry, tvorba hrbolu, rozvoj osteomyelitídy. Röntgenové vyšetrenie skúma osteoporózu a kostné cysty, expanziu kanála kostnej drene a atrofiu kortikálnej vrstvy tubulárnych kostí. Charakteristické rádiografické znaky sú zistené vo femorálnych a tibiálnych kostiach. Kvôli hyperostóze, na oboch stranách diafýzy, kosti majú deformáciu v tvare klubu - „Erlenmeyerovu banku“. Kosti lebky zvyčajne netrpia. Pri Gaucherovej chorobe dochádza k kožným zmenám vo forme náplastí žltohnedej pigmentácie, s prevládajúcou lokalizáciou na chrbte, rukách, ale spravidla sa vyskytujú v neskorom období. Podobné zmeny môžu byť na slizniciach. Žlté škvrny sa nachádzajú na záhyboch. Lymfadenopatia je relatívne zriedkavý príznak a je mierny. Krvný obraz nemá žiadne špecifické príznaky. Mierna anémia, leukopénia, trombocytopénia sa zvyšujú v terminálnom období. Na jednej strane je pancytopénia spôsobená infiltráciou kostnej drene Gaucherovými bunkami, na druhej strane hypersplenizmom. Hemoragický syndróm je dlhodobo mierny vo forme subkutánneho krvácania, neskoršieho krvácania z nosa, gastrointestinálneho traktu. Dôvodom je progresia trombocytopénie a rozvoj portálnej hypertenzie sprevádzanej kŕčovými žilami zažívacieho traktu. V leukograme je možná stredná neutropénia s lymfocytózou a monocytózou. Gaucherove bunky v periférnej krvi neboli nájdené. Nachádzajú sa v štúdii myelogramu.
Všeobecný stav pacientov môže zostať uspokojivý. Zaznamená sa celková slabosť, únava, horúčka nízkeho stupňa. Po dlhú dobu zostáva schopnosť pracovať. V chronickej forme je choroba rozdelená na mnoho rokov. Poznamenáva sa, že ochorenie má dlhší priebeh ako staršie príznaky. Mnoho detí žije do dospelosti. Napriek relatívne neškodnému priebehu je prognóza naďalej slabá. U pacientov sa vyvinie kachexia, existujú závažné sekundárne infekcie, krvácanie do životne dôležitých orgánov, čo nakoniec vedie k fatálnemu výsledku.
Hlavným kritériom diagnózy ochorenia je detekcia Gaucherových buniek v myelograme a bodnutí sleziny. V detstve je diagnóza ťažká, pretože hlavný príznak - splenomegália, anémia, trombocytopénia, leukopénia - sa tiež pozoruje pri iných ochoreniach. V tomto ohľade splenomegália neznámeho pôvodu slúži ako indikácia diagnostickej punkcie sleziny. V súčasnosti sa rozšírila možnosť diagnostiky Gaucherovej choroby. Biochemické štúdie umožňujú stanoviť nízku aktivitu enzýmu glukocerebrozidázy v leukocytoch periférnej krvi, kultúre kožných fibroblastov, tkanivových homogenátoch. Diagnóza je možná v prenatálnom období. Diagnostickým znakom je chemické stanovenie zvýšeného glukocerebroidu v biopsickom materiáli a v močovom sedimente. Charakterizovaný zvýšenou aktivitou kyslej fosfatázy. V krvnom teste sú hladiny sérových lipidov v normálnych medziach. Frakcia glukocerebroidov fosfolipidov sa mierne zvyšuje. Hladiny cholesterolu v plazme sú normálne. Celkové proteínové a proteínové frakcie tiež nemajú žiadne špeciálne abnormality. Z hľadiska diferenciálnej diagnózy je potrebné vylúčiť Niemann-Pickovu chorobu a iné ochorenia akumulácie, hemolytické procesy.
Liečba symptomatickej Gaucherovej choroby - boj proti sekundárnej infekcii, transfúzia zložiek krvi. Pri chronickom priebehu je splenektómia paliatívnym opatrením, významne znižuje cytopéniu a hemoragický syndróm. V poslednej dobe sú vyhliadky na liečbu spojené s náhradnou terapiou - zavedením chýbajúceho enzýmu, purifikovaných enzýmových prípravkov.

Choroby akumulácie lipidov u detí

Choroby akumulácie lipidov (lipidóza, v úzkom zmysle sfingolipidózy) sa chápu ako heterogénna skupina chorôb charakterizovaných zhoršeným metabolizmom zástupcov rôznych tried lipidov. Mnohé z nich sú vrodené lyzozomálne ochorenia, pri ktorých dochádza k defektu určitého lyzozomálneho enzýmu, ktorý sa zúčastňuje katabolizmu sfingolipidov. Rozštiepenie sfingolipidov, ktoré sú normálnou časťou mozgu, ako aj ďalšie orgány a extracelulárne tekutiny, je prerušené v určitom štádiu, čo vedie k ich akumulácii a je klinicky charakterizované progresívnymi motorickými a mentálnymi poruchami, poškodením parenchymálnych orgánov, kože, sietnice.

Choroby akumulácie lipidov sú geneticky určené. Vo všeobecnosti existuje autozomálne recesívny spôsob dedičnosti s výnimkou Fabryho choroby, ktorá je dedená v spojení s X chromozómom. Choroby sa vyskytujú hlavne v detstve, ale existujú juvenilné a chronické formy kurzu. Výsledok je väčšinou smrteľný, pretože Pokusy nahradiť enzým enkapsulovaný v lipozómoch nedávajú povzbudivé výsledky.

Zdá sa, že patogenéza duševných porúch pri poruchách lyzozomálneho ukladania je založená na dvoch bežných dôsledkoch nedostatočnej degradácie bunkových zložiek. Akumulácia presahujúca kritický prah vedie k narušeniu funkcií buniek a umierajú. Okrem toho, ich smrť môže byť spojená s toxickým účinkom niektorých akumulačných zlúčenín podobných detergentom. Ďalším faktorom duševných porúch je skreslenie komplexne usporiadanej neurónovej geometrie. V reakcii na akumuláciu nestrávených bunkových zložiek v neurónoch sa tvoria nezvyčajné, veľmi veľké procesy, nazývané mega-eurity. Sú väčšie ako telo rodičovskej bunky a vo svojich mnohonásobných styloidných vetvách náhodne kontaktujú iné neuróny a dendrity, čo významne narúša normálny "vzor vedenia" mozgu.

Najznámejšie a najbežnejšie ochorenia tejto skupiny sú Tay-Sachs, Gaucher, Niemann-Pick a ďalší.

Tay-Sachsova choroba - zdedená recesívnym typom gangliosidózy, ktorá je obzvlášť bežná u Židov. Táto patológia je charakterizovaná nedostatkom enzýmu hexozaminidázy A (ktorá sa podieľa na katabolizme gangliosidov mozgu), čo vedie k tomu, že sa tieto lipidy akumulujú v neurónoch; súčasne sú narušené mozgové funkcie, vyvíja sa slepota a dieťa zomiera,

U Niemann-Pickovej choroby u dospelých sa sfingomyelín akumuluje hlavne v slezine a pečeni; deti majú mentálnu retardáciu a predčasnú smrť. Ochorenie je spôsobené nedostatkom jedného z izoenzýmov sfingomyelinázy.

Gaucherova choroba je charakterizovaná nadmernou depozíciou cerebrozidov v makrofágoch sleziny, pečene, lymfatických uzlín a kostnej drene v dôsledku geneticky vopred určeného defektu enzýmu glykocerebrozidázy.

Predtým, než pristúpime k úvahám o súkromných otázkach porúch metabolizmu lipoproteínov a aterosklerózy, je potrebné venovať sa niektorým všeobecným ustanoveniam metabolizmu cholesterolu v tele, charakteristike zloženia a tvorbe transportných foriem krvných lipidov.

194.48.155.245 © studopedia.ru nie je autorom materiálov, ktoré sú zverejnené. Ale poskytuje možnosť bezplatného použitia. Existuje porušenie autorských práv? Napíšte nám Kontaktujte nás.

Zakázať adBlock!
a obnoviť stránku (F5)
veľmi potrebné

Lysozomálne ochorenia u detí

Mnohé z viac ako 40 opísaných dedičných ochorení s defektmi lyzozomálnych enzýmov sa vyznačujú poškodením pečene.

To platí predovšetkým pre Gaucherovu chorobu, Niemann-Pick, Wolman, množstvo mukopolysacharidóz, oligosacharidóz, metachromatickú leukodystrofiu, ochorenia Farbera, Fabryho, gangliosidózy typu I.

Gaucherova choroba. Hepatomegália. Histologicky určené Gaucherove bunky, ktoré sú zväčšené Kupfferove bunky s excentricky umiestneným jadrom a charakteristickou cytoplazmou, ktoré majú vzhľad "zmačkaného tissue papiera". V oblasti Gaucherových bunkových skupín v pečeňovom laloku a v portálovom trakte je možné pozorovať fibrózu. Môže sa vyvinúť cirhóza pečene.

Niemannova choroba - Pick. S účasťou na patologickom procese pečene sa zväčšuje, bledá. Mikroskopicky: štruktúra lalokov nie je zlomená, fibróza nie je charakteristická. Kupfferove bunky sú zväčšené, majú penovú vákuovú cytoplazmu. Podobné zmeny sú pozorované v hepatocytoch. Bunky akumulujú ceroid, cholesterol a fosfolipidy. Elektrónová mikroskopia ukazuje charakteristické myelínové postavy pozostávajúce z koncentrických alebo paralelných osmiofilných platní. V klinickom variante ochorenia s normálnou aktivitou sfingomyelinázy v pečeni a leukocytoch je možné pozorovať morfologický obraz podobný neonatálnej hepatitíde.

Wolmanova choroba. Pečeň je zväčšená, natretá žltou farbou. Histologicky dochádza k steatóze s veľkým počtom penových buniek, ktorými sú hepatocyty, Kupfferove bunky obsahujúce veľké množstvo cholesterolu a lipidov. Cholesterol sa najlepšie deteguje pri skúmaní rezov zmrazeného tkaniva pečene v polarizovanom svetle.

Mukopolysacharidóza. Poškodenie pečene je spôsobené akumuláciou kyslých glykozaminoglykánov a gangliosidov v bunkách a medzibunkovej látke. Hepatomegália. Histologicky sa prejavuje vakuolizáciou hepatocytov a Kupfferových buniek av menšej miere epitelu žlčových ciest. V priebehu času sa môže vyvinúť fibróza pečene.

Mucolipidosis. Pečeň je zväčšená, natretá žltou farbou. Histologicky dochádza k steatóze s veľkým počtom penových buniek, ktorými sú hepatocyty, Kupfferove bunky obsahujúce veľké množstvo cholesterolu a lipidov. Cholesterol sa najlepšie deteguje pri skúmaní rezov zmrazeného tkaniva pečene v polarizovanom svetle.

Oligosaharidozy. Pečeň je zapojená do procesu vo všetkých formách ochorenia. Existuje hepatomegália s vakuolizáciou cytoplazmy Kupfferových buniek a hepatocytov. Vakuy majú rôzne veľkosti, môžu sa zlúčiť do pomerne veľkých. Vacuolizácia môže byť tiež pozorovaná v endotelových bunkách a epiteli žlčových ciest.

Metachromatická leukodystrofia. V pečeni, v makrofágoch portálnych ciest sa určujú metachromatické granule a môžu sa tiež nachádzať v Kupfferových fibroblastoch a bunkách. V žlčníku môžu byť papilárne výrastky sliznice určené s prítomnosťou penových buniek v subepiteliálnej zóne.

Farberova choroba. Hepatomegália. K akumulácii ceramidu a gangliosidov dochádza v hepatocytoch s vakuolizáciou cytoplazmy, čo vedie k tomu, že sa stanú penovými. Okrem toho sa vyvíja reaktívny granulomatózny proces s výsledkom fibrózy. Lipogranulomy sa šíria pečeňovým tkanivom, skladajú sa z lymfocytov, makrofágov, viacjadrových buniek.

Fabryho choroba. Tak ako v iných orgánoch, v pečeni sa akumulácia globotriaosilceramidu vyskytuje prevažne vo vaskulárnych endotelových bunkách.

Gangliosidóza. U foriem ochorenia s postihnutím pečene sa vyskytne hepatomegália. Pri svetelnej mikroskopii je pozorovaná vakuolizácia cytoplazmy hepatocytov a Kupfferových buniek, čo im dáva penivý vzhľad. Elektronová mikroskopia identifikuje zväčšené transparentné lyzozómy, ktoré obsahujú sieťovaný granulovaný materiál.

Lyzozomálne ukladacie ochorenia

Lyzozomálne enzýmy ničia makromolekuly alebo samotnú bunku (napríklad pri spracovaní štruktúrnych zložiek bunky) alebo ich zachytenie zvonka. Vrodené chyby alebo nedostatky lyzozomálnych enzýmov (alebo iných zložiek lyzozómov) môžu viesť k akumulácii nedegradovaných metabolitov. Podľa prítomnosti mnohých špecifických nedostatkov ochorenia sa akumulácia zvyčajne zoskupuje biochemicky v závislosti od nahromadeného metabolitu.

• mukopolysacharidóza,
• sfingolipidóza (lipidóza),
• Mucolipidosis.

Najdôležitejšie sú mukopolysacharidóza a sfingolipidóza. Glykogenóza typu 2 je porucha akumulácie lyzozómov, ale väčšina glykogenózy nie je.

Pretože retikuloendoteliálne bunky (napríklad v slezine) sú bohaté na lyzozómy, retikuloendotelové tkanivo je poškodené pri mnohých ochoreniach akumulujúcich lyzozómy, ale najviac trpia tkanivá, ktoré sú najbohatšie v substráte. keďže mukopolysacharidóza postihuje mnoho tkanív, pretože mukopolysacharidy sú prítomné v celom tele.

Mukopolysacharidóza (MPS). Mukopolysacharidóza je dedičný nedostatok enzýmov podieľajúcich sa na deštrukcii glykozaminoglykánov. Glykozaminoglykány (predtým nazývané mukopolysacharidy) sú bežné polysacharidy povrchu bunky a extracelulárnej matrice a štruktúr. Nedostatky enzýmov, ktoré zabraňujú deštrukcii glykozaminoglykánov, spôsobujú akumuláciu glykozaminoglykánových fragmentov v lyzozómoch a spôsobujú rozsiahle zmeny v kostiach, mäkkých tkanivách a centrálnom nervovom systéme. Dedičnosť je zvyčajne autozomálne recesívna (s výnimkou mukopolysacharidózy typu II).

Vek výskytu, klinické prejavy a závažnosť sa líšia podľa typu.
Bežné prejavy zahŕňajú hrubé rysy tváre, oneskorený nervový vývin a regresiu, kontrakcie kĺbov, organomegáliu, stuhnuté vlasy, progresívne zlyhanie dýchania, srdcové defekty, zmeny kostry a subluxáciu krčných stavcov.

Diagnóza je navrhnutá na základe lekárskej anamnézy, kontrolných údajov, kostných abnormalít (napríklad viacnásobnej dysostózy), zistených v štúdii kostry a zvýšených celkových a frakcionovaných glykozaminoglykánov. Diagnóza je potvrdená analýzou enzýmov v kultúre fibroblastov (prenatálne) alebo periférnych leukocytov (po narodení). Vykonávajú sa ďalšie testy na monitorovanie zmien špecifických pre orgán (napríklad echokardiografia defektov chlopní, audiometria na zistenie zmien v sluchu).

Liečba mukopolysacharidózy typu I (Hurlerova choroba) spočíva v doplnení enzýmu a-L-iduronidázy, ktorý účinne zastavuje progresiu a obnovuje všetky komplikácie ochorenia, ktoré nie sú CNS. Transplantácia hematopoetických kmeňových buniek (HSC) sa tiež ukázala ako účinná na začiatku výskumu, ale nie je účinná pri liečbe ochorenia CNS.

Sfingolipidoz. Sfingolipidy sú normálnymi lipidovými zložkami bunkových membrán, akumulujú sa v lyzozómoch a spôsobujú rozsiahle zmeny v neurónoch, kostiach a ďalších zmenách, keď porucha enzýmu zabraňuje ich deštrukcii. Hoci výskyt je nízky, frekvencia nosných foriem niektorých foriem je vysoká. Gaucherova choroba je najčastejšou fingolipidózou.

Gaucherova choroba

Gaucherovou chorobou je sfingolipidóza vyplývajúca z nedostatku glukocerebrozidázy, ktorá vedie k akumulácii glukocerebroidu a príbuzných zlúčenín. Symptómy a znaky sa líšia podľa typu.

Najčastejším je typ I (neuropatický) (90% všetkých pacientov). Zvyšková aktivita enzýmu je maximálna. Najviac ohrození sú Ashkenazi Židia; 1/12 sú nosiče. Vek výskytu ochorenia sa pohybuje od 2 rokov do konca dospelosti. Symptómy a príznaky zahŕňajú splenohepatomegáliu, ochorenia kostí, retardáciu rastu, oneskorenú pubertu, podliatiny a pingueculu. Bežné prejavy sú prostaty a podliatiny z trombocytopénie. Röntgenové lúče ukazujú nápadné konce dlhých kostí (Erlenmeyerova trubicová deformácia) a kortikálne riedenie.

Typ II (akútny neuropatický). Nástup ochorenia spadá do obdobia detstva.

Typ III (subakútna neuropatická) z hľadiska morbidity, aktivity enzýmu a klinickej závažnosti sa nachádza medzi typmi I a II. Ochorenie sa vyskytuje kedykoľvek počas detstva. Klinické prejavy závisia od podtypu a zahŕňajú progresívnu demenciu a ataxiu (Ilia).

diagnostika

• Stanovenie aktivity enzýmu.

Diagnóza sa vykonáva na základe analýzy leukocytových enzýmov. Nosiče sú identifikované a typy sa rozlišujú analýzou mutácií. Hoci biopsia nie je potrebná, Gaucherove bunky - makrofágy naplnené lipidmi v pečeni, slezine alebo kostnej dreni, ktoré vyzerajú ako pokrčené tkanivo - sú diagnostické.

liečba

• V typoch I a III: doplnenie enzýmu placentárnou alebo rekombinantnou glukocerebrozidázou.
• Niekedy miglaustat, splenektómia alebo transplantácia kmeňových buniek.

Pacienti, ktorí dostávajú náhradu enzýmom, vyžadujú pravidelné monitorovanie hladín hemoglobínu a krvných doštičiek, pravidelné hodnotenie stavu sleziny a objemu pečene, CT alebo MRI, ako aj pravidelné hodnotenie stavu ochorenia kostí v štúdii kostry, absorpcii röntgenového žiarenia s dvojitou energiou alebo MRI.

Splenektómia môže byť užitočná u pacientov s anémiou, leukopéniou, trombocytopéniou, alebo keď veľkosť sleziny spôsobuje nepohodlie.

Niemann-pick choroba

Niemannova choroba - Pick - sfingolipidóza spôsobená nedostatočnou sfingomyelinázovou aktivitou, ktorá vedie k akumulácii retikuloendotelových buniek sfingomyelínu (ceramid fosforylcholínu).

Akumulačné ochorenia

Mukopolysacharidóza je dedičné ochorenie spojivového tkaniva, pri ktorom dochádza k kombinovanému poškodeniu pohybového aparátu, vnútorných orgánov, očí a nervového systému.

Frekvencia 1: 400 000

Synonymá - mnohopočetná dysostóza, mukokondrodystrofia, gargoylizmus

Zhoršená syntéza a degradácia glykozaminoglykánov (GAG), ktoré sa akumulujú v bunkách (vedúcich k smrti) rôznych orgánov a sú vo významných množstvách vylučované močom (chondroetylsulfát a heparín monosulfát)

Nedostatok lyzozomálnych enzýmov podieľajúcich sa na rozklade glykozaminoglykánov (GAG)

Typický všeobecný pohľad- krátka postava, veľká hlava so znetvorenými črtami tváre, veľké brucho, napoly ohnuté pri lakte, bedrové a kolenné kĺby Amimichnoe tvár s nízkym nosom,

exophthalmos, husté tmavé obočie, napoly otvorené ústa a tuhé vyčnievajúce vlasy

Zmeny kostí: dolichocephalic alebo oxycephaly, predĺženie a rozšírenie hypofýzy fossa

Zmeny v dvanástom hrudnom a 1 a 2 bedrovom chrbtici podľa „rybieho háčika“ alebo typu jazyka, zmeny v panvových kostiach, zhrubnutie metafýzy dlhých kostí končatín a zápästných kostí, znížená inteligencia, zmeny v očiach a zvýšenie straty sluchu s vekom a dystrofiou myokardu pečene a sleziny chronický bronchopulmonálny proces

Hurlerov syndróm- autozomálne recesívny typ dedičnosti

Hunterov syndróm- X-viazaná recesívna

Syndróm Sanfillipo, rozlišujú typ A, B, C, D (líšia sa len v biochemických defektoch), klinika je rovnaká

Morkio syndróm(Typ 4 MPS), typ dedičnosti –A- výrez. Charakterizované hyper kĺbmi

Scheyov syndróm(Typ 5 MPS). Typ dedičstva - A-Rec. Alelická forma Hurlerovho syndrómu

Syndróm Maroto-Lamy,(Typ 6 MPS) typ dedičnosti A-rec

Slyho syndróm(Typ 7 MPS), typ dedičnosti - A-rec

ukladaním glykogénu

- skupina dedičných enzýmov charakterizovaných nadmernou depozíciou glykogénu v tých orgánoch a tkanivách, kde sa normálne ukladá: pečeň, obličky, svaly, srdce

Existuje 10 známych typov glykogénnych ochorení v dôsledku defektu rovnakého enzýmu, najviac študovaného 6

Typ1 - Girkeho choroba, typ dedičstva –A-recz

Typ 2 - Pompeho choroba, typ dedičstva –A-recz

Typ 3 - Phobosova choroba, ochorenie osýpok, limitdecrinóza

Glykogenóza typu 4 (amylopektinóza)

Glykogenóza typu 5 - nedostatočnosť myofosforylázy

Glykogenóza typu 6 - Gersova choroba (insuficiencia hepatofosforylázy

Von Gierkeho choroba

Prejavuje sa v detskej hepatitíde a nefromegalii, hypoglykémii a acidóze. Terapia je zameraná na prevenciu hypoglykémie prostredníctvom predĺženého, ​​trvalého nazogastrického ochorenia

kŕmenie alebo predpisovanie stravy bohatej na sacharidy.

V detstve, hepatomegália, kardiomegália a svalová hypotenzia. Zasiahnuté sú všetky orgány a tkanivá. Neexistuje účinná liečba. Väčšina detí umiera pred 1 rokom zlyhania srdca a pľúc.

lipidoses

Intracelulárna lipidóza je spôsobená defektmi v lyzozomálnych enzýmoch zapojených do rozpadu bunkových zlúčenín s vysokou molekulovou hmotnosťou, v dôsledku čoho sa určité látky akumulujú v lyzozómoch, čo nakoniec vedie k bunkovej smrti. Nimmanova choroba - Pick

Niemannova choroba - Pica zjednocuje skupinu sfingomyelolipidózy, charakterizovanú akumuláciou sfingomyelínu v dôsledku poklesu aktivity enzýmu sfingomyelinázy katalyzujúceho hydrolýzu sfingomyelínu s tvorbou fosforylcholínových a ceramidových zvyškov.

Normálne je sfingomyelín integrálnym prvkom membrán subcelulárnych organel, endoplazmatického retikula, mitochondrií, ako aj hlavného lipidu myelínového puzdra a erytrocytovej strómy. Pri Niemann-Pickovej chorobe sa sfingomyelín v týchto bunkách alebo ich zložkách akumuluje v nadbytku. Sfingomyelín sa nachádza v pečeni, slezine, lymfatických uzlinách, alveolách a myokarde. Klinicky sa Niemann-Pickova choroba prejavuje hepatosplenomegáliou od narodenia, progresívnym poškodením nervového systému a zníženou inteligenciou.

Najčastejšie sa pozoruje typ A (klasická infantilná forma, akútna neuropatická forma). Choroba sa prejavuje po narodení a je charakterizovaná léziami vnútorných orgánov a centrálneho nervového systému.

Už pri 3 mesiacoch kŕmnych ťažkostí sa zaznamenáva hypotrofia a v 6 mesiacoch sa zistí hepatosplenomegália. Pravidlom je, že pečeň sa zväčšuje skôr ako slezina. Deti sú vyčerpané, vyznačujú sa veľkým vyčnievajúcim bruchom a tenkými končatinami. Z neurologických porúch je označená hypotónia, útlak šľachových reflexov, nedostatočná odpoveď na okolité prostredie, zastavenie motorického vývoja, potom strata už nadobudnutých zručností. Včasné vypočutie sa znižuje. V dôsledku sfingomyelínu sa koža stáva hnedastou žltou. Približne v 50% prípadov sa v makule sietnice nachádza čerešňovo červená škvrna. Tiež je popísané zakalenie rohovky, hnedé zafarbenie prednej kapsuly šošovky. Choré deti zvyčajne zomierajú v treťom roku života.

Pri type B (viscerálna forma, chronická forma bez postihnutia nervového systému) sa hlavné klinické prejavy vyvíjajú neskôr ako u typu A.

Splenomegália sa objavuje vo veku 2-6 rokov, neskôr sú postihnuté pečeň a pľúca (pacienti sú náchylní na časté infekcie dýchacích ciest). Symptómy lézií chýba, naopak, v niektorých prípadoch sú zaznamenané vysoké intelektuálne schopnosti. Priemerná dĺžka života sa neznižuje.

Typ C (subakútna, juvenilná forma, chronická neuropatická forma) sa prejavuje v 1-2 rokoch a

charakterizované neuroviscerálnymi poruchami. Najprv sa objaví Hepatosplenomegália (menej ako

v porovnaní s typmi A a B), možno pozorovať cholestázu. Neurologické symptómy

rozvíjať na pozadí poškodenia vnútorných orgánov, zvýšená hypotónia

hlboké šľachové reflexy, ktoré sú nahradené spastickou paralýzou, ako aj úmyselnou

triaška, mierna ataxia, kŕče. Väčšina pacientov zomiera vo veku 5-15 rokov.

Diagnóza je založená na klinickom obraze, detekcii penových buniek v tkanivových biopsiách,

stanovenie aktivity sfingomyelinázy v tkanivových extraktoch (pomocou rádioaktívnych látok)

sfingomyelín). Diagnóza je potvrdená stanovením obsahu lipidov v lymfatickej oblasti

cievy, sfingomyelín s použitím kvapalinovej chromatografie s vysokým rozlíšením, meranie aktivity sfingomyelínu v koreňoch vlasov.

Špecifická liečba Niemannovej choroby - Peak nie je vyvinutá.

Gaucherova choroba (glukocerebrosidová lipidóza, glukocerebrosidóza) je jedným z najbežnejších

dedičné poruchy glykolipidového metabolizmu.

Predpokladá sa, že základom Gaucherovej choroby sú alelické mutácie kódujúcich génov

glukocerebrozidáza je enzým, ktorý katalyzuje hydrolytické štiepenie glukózy z

glukocerebrosid, ktorý sa akumuluje v rôznych orgánoch a tkanivách. Prvýkrát pacient s týmto

opísal patológiu francúzskeho dermatológa Gauchera (Ph. Ch. E. Gauchera) v roku 1882

Typ I (chronický alebo dospelý, neuropatický)charakterizované rozvojom splenomegálie krátko po narodení.

Poruchy kostí zahŕňajú záchvaty bolesti kostí, ktoré trvajú dni a týždne, zlomeniny, expanziu časti stehennej kosti a aseptickú nekrózu hlavy.

Infiltrácia makrofágmi pľúc a srdca je možná, čo vedie k pľúcnej hypertenzii a náchylnosti k rozvoju pneumónie.

U niektorých pacientov v neskoršom veku sa pozoruje žltohnedá pigmentácia tváre a dolných končatín.

Neurologické symptómy chýbajú. Pacienti žijú v strednom veku, hoci dĺžka života sa veľmi líši. Choroba postupuje pomaly.

Typ II (akútna infantilná, akútna neuropatická)môže vzniknúť bezprostredne po narodení a do 18 mesiacov (väčšinou za 3 mesiace).

Počiatočné prejavy - slabý plač, pomalý sanie, nedostatok Moro reflexu, hepatosplenomegália. U detí sa zistí strabizmus, prehltnutie je ťažké, hlava je v retroférnej polohe. Do 9 mesiacov sa vyvíja spastická paralýza so zvýšenými reflexmi šliach, klonom a svalovou stuhnutosťou. V zriedkavých prípadoch sa vyskytujú kŕče. Viac a viac progresívnych bulbarových porúch vedie k úmrtiu dieťaťa v dôsledku opakovanej pneumónie vo veku od 1 mesiaca do 2 rokov (priemerný vek je 9 mesiacov).

Typ III (juvenilný alebo subakútny, neuropatický)prejavuje sa v druhom roku života splenomegália. Hepatomegália je mierne exprimovaná. Potom nasleduje „obdobie ticha“ trvajúce 3 až 7 rokov, po ktorom nasledujú zjavné neurologické poruchy. Neurologické symptómy (strabizmus, spastická paralýza, ataxia, kŕče) nie sú výrazné. Smrť zvyčajne nastáva 2 roky po objavení sa neurologických porúch.

Diagnóza je založená na klinickom obraze, detekcii Gaucherových buniek v kostnej dreni, pečeňových a lymfatických uzlinách, kvantitatívnom stanovení glukocerebroidu v tkanivových biopsiách a priamej analýze aktivity glukocerebrozidázy v leukocytoch, pečeňových bunkách a slezine. Diagnóza je potvrdená rôntgenovým vyšetrením kostí, čo umožňuje identifikovať expanziu kortikálnej vrstvy distálneho femuru (Erlenmeyerove šištičky).

Tay-Sachsova choroba je dedičné ochorenie, ktoré postihuje centrálny nervový systém (mozog a miecha, ako aj ochranné membrány meningeálnych membrán). Počas prvých šiestich mesiacov života sa deti s Tay-Sachsovou chorobou vyvíjajú normálne, ale potom mozgové funkcie začínajú trpieť a deti zvyčajne zomierajú vo veku 3-4 rokov. Tay-Sachsova choroba je spôsobená genetickým defektom, ktorý nemá za následok syntézu hexozaminidázy A, enzýmu (chemického činidla) potrebného na metabolizmus určitých látok v centrálnom nervovom systéme.

(Metabolizmus je transformácia, skladovanie, použitie látok v tele, ako aj likvidácia ich metabolických produktov.) V neprítomnosti hexozaminidázy A sa tieto látky akumulujú v nervových bunkách mozgu, narušujú ich prácu a nakoniec ich ničia.

Precitlivenosť a nezvyčajná reakcia môžu byť skorým príznakom Tay-Sachsovej choroby.

dieťa na hlasné zvuky. Prvým príznakom ochorenia je spomalenie rastu a rozvoj.

Dieťa postupne stráca záujem o okolie a členov rodiny, získané zručnosti zmiznú, napríklad dieťa prestane sedieť. Po chvíli dieťa s Tay-Sachsovou chorobou stráca schopnosť reagovať na podráždenie, stáva sa slepým a významne spomaľuje duševný vývoj; svalových funkcií, vrátane schopnosti pohybovať, robiť zvuky, jesť a piť, zmizne. V neskorších štádiách ochorenia sa môžu vyskytnúť záchvaty.

Situácia s Tay-Sachsovou chorobou nastáva vtedy, keď spolu s lekárskym vyšetrením optometrist (lekár špecializujúci sa na choroby zrakových orgánov) nájde škvrnitú škvrnu v pozadí. Stanovenie množstva enzýmu v tekutinách a tkanivách pacienta je potrebné na potvrdenie diagnózy alebo na identifikáciu nosiča. Vyžaduje sa krvný test a biopsia kože (analýza drobných častí kože). Prenatálna diagnostika je možná amniocentézou (aspirácia a analýza plodovej vody získanej punkciou fetálneho močového mechúra).

ČASŤ XIII. CHOROBY HEREDITÁRNEJ AKUMULÁCIE

Dedičné akumulačné ochorenia (lyzozomálne ukladacie ochorenia) sú skupinou chorôb, ktoré sa vyvíjajú, keď je narušený rozklad zlúčenín obsahujúcich sacharidy a makromolekuly sa hromadia v rôznych orgánoch a tkanivách tela v dôsledku geneticky určeného nedostatku enzýmu.

Medzi najvýznamnejšie patria tieto skupiny chorôb:

• množstvo ďalších porúch lyzozomálneho ukladania (Pompeho choroba).

Doteraz bolo identifikovaných asi 100 rôznych nosologických foriem ochorení akumulácie.

Až donedávna nemala liek žiadne účinné prostriedky na liečbu pacientov s dedičnými ochoreniami akumulácie. Terapia bola paliatívna. Od 90. rokov. Dvadsiate storočie začalo klinickú korekciu ochorení lyzozomálneho ukladania pomocou prakticky bezpečnej a účinnej substitučnej terapie enzýmom (substitučná terapia enzýmom). Podstatou tejto terapie je zavedenie enzýmu s normálnou aktivitou do tela pacienta. Modifikovaná forma enzýmu pomáha preniknúť do buniek cieľových buniek a katalyzuje hydrolýzu akumulačných substrátov. Pretože polčas enzýmu v bunke je niekoľko desiatok hodín, je potrebné vykonať enzýmovú substitučnú terapiu počas celého života.

Táto časť odráža iba tie formy patológie, ktoré sú pozorované hlavne u chlapcov a dospelých.

Kapitola 86. MUKOPOLYSAHARIDÓZY

Zo všetkých porúch lyzozomálneho ukladania sú najčastejšie mukopolysacharidózy. V tejto patológii, ako dôsledok nedostatku lyzozomálnych enzýmov, dochádza k zmenám katabolizmu hlavnej látky spojivového tkaniva, glykozaminoglykánov. Ich hromadenie v lyzozómoch buniek vedie k hrubým bunkovým zmenám a tvorbe charakteristického klinického obrazu.

Prvé informácie o mukopolysacharidóze sa objavili v roku 1917, keď C. Hunter opísal u dvoch bratov vo veku 8 a 9 rokov zmeny v muskuloskeletálnom systéme, hepatospleniku a kardiomegáliu, ako aj mierny pokles inteligencie. Po dvoch rokoch pozoroval G. Gurler identický, ale závažnejší klinický obraz ochorenia u 2 chlapcov, ktorí neboli príbuzní krvou.

Podľa modernej klasifikácie je v súčasnosti 14 druhov mukopolysacharidóz.

Údaje o type dedičnosti, frekvencii výskytu ochorenia, lokalizácii génov a lyzozomálnych enzýmoch, ktorých pokles aktivity predstavuje zodpovedajúcu nozologickú formu patológie, ako aj frakcie glykozaminoglykánov vylučovaných močom počas rôznych typov mukopolysacharidózy sú zhrnuté v tabuľke. 86-1.

Pomocou DNA diagnostiky sa zistilo, že mutácia Q70X je najčastejšia v ruskej populácii pacientov s nedostatkom enzýmu a-L-iduronidázy a je 52,6%, čo je porovnateľné s frekvenciou tejto mutácie v škandinávskych krajinách - 62%. Mutácia W402X sa nachádza v Rusku len v 6,1% probandov. Porovnávacia analýza ukazuje, že genotypy Q70X / Q70X, Q70X / W402X, ako aj kombinácia mutácií Q70X a W402X s malými deléciami znamenajú vznik závažných klinických prejavov Gurlerovho syndrómu.

Literatúra opisuje najčastejšie mutácie génu iduronátsulfatázy (Hunterov syndróm). Medzi týmito mutáciami v ruskej populácii sú zaznamenané: G374G (exón 8) u 7,9% pacientov, mutácie v kodóne 88 u 7,9% probandov a mutácie v kodóne 467 u 9,5% pacientov.

Tabuľka 86-1. Druhy dedičnosti, frekvencia výskytu, lokalizácia génu, znížená aktivita zodpovedajúcich lyzozomálnych enzýmov a glykozaminoglykánov vylučovaných močom (GAG) v rôznych typoch mukopolysacharidóz

Typ dedičstva a frekvencia výskytu

Nedostatok frakcie lyzozomálneho enzýmu GAG

Autozomálne recesívne (A / R); 1:40 000

α-L-iduronidázy; HS, DS

α-L-iduronidázy; HS, DS

α-L-iduronidázy; HS, DS

II (ľahké a ťažké formy)

Recesívny, spojený s chromozómom X 1:70 000

Iduronát sulfatázu; HS, DS

N-acetyl-N, a-D-glukozaminidáza; GS

VI (ľahké a ťažké formy)

Arylsulfatáza B; DS

Poznámky: GS - heparán sulfát; DS - dermatan sulfát; KS - keratan sulfát; Cholesterol - chondroitín sulfáty.

Z praktického hľadiska sa odporúča rozdeliť všetky typy mukopolysacharidózy do dvoch skupín:

Tieto zahŕňajú syndrómy Morkio A a B a zvyšných 12 je charakterizovaných Hurlerovým fenotypom.

Pacienti s fenotypom podobným Hurlerovi vykazujú typické spoločné vonkajšie znaky. Spravidla zahŕňajú:

• nízky rast s neprimeranou štruktúrou kostry (s relatívne dlhými končatinami, krátkym trupom a krkom);

• hrubé rysy (potopený nos, často exophthalmos, hrubé obočie, plné pery, veľké, často nie sú umiestnené v jazyku ústnej dutiny);

Deformity kostí (kyfoskolióza, lievikovitý hrudník);

• kontrakcie veľkých a malých kĺbov;

Umbilikálna a inguinálna-klbová hernia;

• hypertrofia lymfatického hltanového kruhu;

• hepatosplenomegália. Typická patológia:

• centrálny nervový systém (znížená inteligencia, zvyčajne dosť hrubá);

• orgány zraku (zakalenie rohovky, glaukóm);

• sluch (strata sluchu rôznej závažnosti);

• kardiovaskulárny systém (chlopňová nedostatočnosť, hypertrofia myokardu, srdcové arytmie);

• bronchopulmonálny systém (sinusobronchopathy s tvorbou hojného množstva mukopurulentného výtoku, redukcia respiračných funkcií, apnoe).

Pacienti s fenotypom podobným Morkio sú rozlíšení: t

• hrubé vlastnosti;

• hrudník kýlu;

• hypermobilita medzihrudníkov a stuhnutosť veľkých kĺbov;

• „náramky“, „ružence“, zvýšenie objemu kolenných kĺbov a ich inštalácia valgus;

Patológia iných orgánov a systémov je identická so zmenami u pacientov s Hurlerovým fenotypom.

Diferenciálna diagnóza by sa mala primárne vykonávať medzi typmi mukopolysacharidózy s fenotypom podobným Hurlerovej chorobe. Hurlerov syndróm je charakterizovaný skorým prejavom ochorenia (prvé mesiace života), rýchlym progresom ochorenia, závažným oneskorením v psychoverbálnom a motorickom vývoji a malým (zvyčajne 45-50 rokov), čo poskytuje možnosť liečby takýchto pacientov terapeutom.

Ťažká forma Hunterovho syndrómu (mukopolysacharidóza typu II) v klinických symptómoch a dlhovekosti sa líši od Gurlerovho syndrómu a zvyčajne sa nenachádza v praxi terapeuta. U týchto špecialistov však možno pozorovať pacientov s miernou formou ochorenia. Hunterov syndróm sa spravidla vyskytuje len u chlapcov. Je to kvôli recesívnemu typu X-viazaného dedičstva.

Syndróm Maroto-Lami sa vyznačuje rastom trpaslíkov a normálnou inteligenciou. Priemerná dĺžka života pacientov môže dosiahnuť 3035 rokov, takže môžu byť aj v zornom poli terapeutov, kardiológov a iných „dospelých“ špecialistov.

Pacienti s Hurlerovým fenotypom sú často označovaní za endokrinológov diagnostikovaných s hypotyreózou. Avšak normálne hladiny TSH, hormónov štítnej žľazy (T₃ a t₄) a cholesterol v krvnom sére pacientov môže túto diagnózu odstrániť.

Pacienti s Morkio syndrómom (mukopolysacharidóza typu IV) sa vyznačujú rastom trpaslíkov, vysokou inteligenciou a dlhou životnosťou (> 70 rokov). Títo pacienti sa môžu dobre stretnúť v praxi terapeuta.

Pri liečbe pacientov s mukopolysacharidmi sa používa symptomatická, náhradná a nápravná liečba. platí:

• lieky, ktoré zlepšujú antioxidačnú ochranu.

Liečba zahŕňa aj použitie liekov zameraných na boj proti osteoporóze, často pozorovanej u mukopolysacharidózy:

V súčasnosti je stále dôležitejšia nová technológia liečby mukopolysacharidov - substitučná liečba enzýmom. Táto metóda je úspešne vyvinutá a vylepšená americkými spoločnosťami GENZYME, BioMarin a americko-britskou spoločnosťou Shire. Enzýmy sú vyvinuté:

• lronidáza (aldurazim *) - na enzýmovú substitučnú terapiu pacientov s 3 klinickými variantmi mukopolysacharidózy typu I (IH-, IH- / S- a IS);

• Idursulfaz (elapraz *) - na liečbu pacientov s Hunterovým syndrómom - mukopolysacharidózou typu II;

• galsulfáza (očná náplasť) * - na enzýmovú substitučnú liečbu pacientov s mukopolysacharidózou typu VI - Marotolamiho syndrómom.

Všetky 3 lieky sú registrované v Rusku.

Princíp enzýmovej substitučnej terapie je založený na obnovení úrovne enzymatickej aktivity dostatočnej na hydrolýzu nahromadených substrátov a na zabránenie ich ďalšej akumulácie. Liečivá sa podávajú parenterálne v rôznych dávkach na 1 kg telesnej hmotnosti počas dlhého času (3-4 hodiny), s frekvenciou 1 krát týždenne, počas života.

Kritériami účinnosti liečby liekmi nahrádzajúcimi enzýmy sú:

• 6-minútový test (zvýšenie vzdialenosti prejdenej pacientom);

• zlepšenie respiračných funkcií;

• zmenšenie veľkosti ľavej komory srdca a pečene;

• zníženie renálneho vylučovania glykozaminoglykánov (v priemere

Tieto zmeny sa však vzťahujú len na mladšie deti s miernou formou ochorenia. U starších dospelých pacientov s vážnym klinickým obrazom ochorenia je pozitívna dynamika počas liečby menej výrazná.

Vedľajšie účinky sú zaznamenané u približne jednej tretiny pacientov a všetky sa týkajú strednej alebo strednej závažnosti. Z nich najbežnejšie:

• bolesť chrbta;

• zimnica a horúčka;

• zníženie alebo zvýšenie krvného tlaku;

• bolesť brucha a hnačka.

Prakticky všetci pacienti v procese liečby akumulujú protilátky triedy IgG na lieky, ktoré nahrádzajú enzýmy. Účinok tvorby protilátok na bezpečnosť a účinnosť enzýmovej substitučnej terapie však zatiaľ nie je jasný. Komplex terapeutických účinkov mukopolysacharidózy nevyhnutne zahŕňa:

• fyzikálna terapia s prevládajúcim účinkom na pohybový aparát (chrbtica a kĺby);

Pod indikáciami vykonajte chirurgické zákroky, vrátane:

• operácie syndrómu karpálneho tunela;

• protetické srdcové chlopne;

• protézy bedra.

Sociálna adaptácia a rehabilitácia. Dlhodobé sledovanie pacientov ukazuje, že pod vplyvom komplexu terapeutických a rekreačných aktivít, najmä u pacientov s Hurlerovým syndrómom, Sheyovým syndrómom, Hunterovým (miernym) syndrómom, Morkio A a Maroto-Lamy (typy IV, V, II, IVA a VI ), je pozorovaná stabilizácia hlavného patologického procesu, úspešná sociálna adaptácia a odborné vedenie probandov. Dospelí pacienti dostávajú vyššie alebo stredné odborné vzdelanie, najmä humanitárne (sociológ, učiteľ, ekonóm, právnik atď.).

Pacienti môžu byť ženatí a majú zdravé deti. Kvôli recesívnemu typu X-viazaného typu dedičnosti mukopolysacharidózy typu II (Hunterov syndróm) sú dcéry mužov vždy povinné (povinné) nosiče génu Hunterovho syndrómu a ich riziko porodenia chlapcov s Hunterovým syndrómom je veľmi vysoké - 50%.

Základom prevencie mukopolysacharidov je medicínske poradenstvo pre rodiny, po ktorom nasleduje prenatálna diagnostika (stanovenie aktivity lyzozomálnych enzýmov vo vzorkách choriovej biopsie a fetálnej pupočníkovej krvi). Význam DNA diagnostiky mukopolysacharidózy je čoraz častejšie.

Kapitola 87. SPHYNHOLIPIDOSA

Glykolipidózy zjednocujú veľkú skupinu glykolipidových akumulačných ochorení, ktoré sa vyvíjajú najmä ako dôsledok dedičného narušenia rozkladu sacharidovej zložky týchto zlúčenín. Pretože hlavnými glykolipidmi u ľudí sú sfingoglykolipidy, pre hereditárne poruchy glykolipidového rozkladu sa používajú termíny „sfingoglykolipidóza“ alebo „sfingolipidóza“.

Sfingolipidóza je reprezentovaná najmä nasledujúcimi formami:

Gangliosidóza je geneticky heterogénna skupina chorôb patriacich do triedy sfingolipidózy. Sfingolipidy sú membránové zložky buniek nervového systému. Samostatné gangliosidy sa najskôr zistili v moči pacientov pomocou chromatografie na tenkej vrstve na začiatku 60. rokov. minulého storočia. Vývoj gangliosidózy je spôsobený nedostatkom lyzozomálnych enzýmov, ktoré zabezpečujú katabolizmus gangliosidov, čo vedie k ich hromadeniu v rôznych tkanivách a hlavne v nervovom systéme.

Podľa modernej klasifikácie sú izolované Gm1- a Gm2gangliosidózy. Značka G znamená gangliozid; m - monosialid; čísla 1 a 2 označujú počet molekúl cukru v reťazci.

Gml-gangliosidóza je spojená s nedostatkom l-lyzozomálneho enzýmu p-galaktozidázy. V závislosti od závažnosti priebehu a načasovania manifestácie existujú 3 typy:

• typ I - typ Norman-Landing, systémová infantilná gangliosidóza, generalizovaná Gm1-gangliosidóza;

• typ II - Deryov syndróm, neskorá infantilná Gm1-gangliosidóza, juvenilná Gm1-gangliosidóza;

• Typ III - chronická Gm1-gangliosidóza, dospelá gangliosidóza.

Prvé 2 typy sa objavujú v ranom veku - od 3 mesiacov do 3 rokov.

Typ III sa prejavuje u dospelých (poruchy chôdze a poruchy reči). Klinický obraz tohto typu je charakterizovaný progresívnou dystóniou a menšou deformitou chrbtice. Duševný rozvoj netrpí. Gangliosidóza Gm1 a Gm2 charakterizovaná rozvojom kardiomyopatie.

Gml-gangliosidóza - ochorenia spojené s akumuláciou gangliosidov v bunkách v dôsledku mutácie génu kódujúceho syntézu p-D-galaktozidázy.

Gm1-gangliosidóza typu I

Choroba bola prvýkrát opísaná v roku 1964, nazývaná "familiárna neuroviscerálna lipidóza". Gm1-gangliosidóza typu I je najbežnejšia zo všetkých gangliosidóz.

GENETICKÉ ÚDAJE A PATOGENÉZA

Choroba je dedená autozomálne recesívnym spôsobom. Existujú rôzne lokalizácie génu zodpovedného za nedostatok enzýmu p-galaktozidázy: na chromozóme 3, v loze p21.33, na chromozómoch 12 a 22.

Choroba sa prejavuje od narodenia alebo v prvých mesiacoch života. Vyznačuje sa progresívnym oneskorením psychomotorického vývoja, kŕčmi, svalovou hypotóniou, postihnutím pohybového aparátu (kyfoskolióza, kontrakcie končatín), očami (opuchy rohovky), parenchymálnymi orgánmi (hepatosplenomegália) a hirsutizmom. Často pri narodení, iní dávajú pozor na neobvyklý fenotyp dieťaťa: pretiahnutý horný ret, hypertrofia ďasien, makroglossia, uši s nízkym nasadením, opuchnuté očné viečka. Choroba končí smrteľne asi 1,5-2 roky od bronchopneumónie.

Laboratórne a röntgenové štúdie

Keď biochemické štúdie v leukocytoch a kultúra kožných fibroblastov určujú významný pokles aktivity lyzozomálneho enzýmu p-galaktozidázy.

U moču pacienti vylučovali veľké množstvá oligosacharidov.

Najdôležitejšími diagnostickými rádiologickými príznakmi sú subperiostálne formácie v dlhých tubulárnych kostiach a rebrách, následná demineralizácia kostného tkaniva, expanzia diafýzy, šikmosť epifýznych doštičiek.

Histologické štúdie zaznamenávajú opuchnuté, "penivé" bunky v pečeni, slezine, lymfatických uzlinách, črevách, pľúcach, glomeruloch a tubuloch. Keď svetelná mikroskopia v neurónoch mozgovej kôry sú nafúknuté bunky s pycnotickými jadrami, posunuté na perifériu.

Špecifická liečba neexistuje. Liečba je symptomatická.

Možná prenatálna diagnostika ochorenia - stanovenie aktivity enzýmu p-galaktozidázy v bunkách choriónu, plodovej vody a pupočníkovej krvi plodu.

Gm1-gangliosidóza typu II

Gm1-gangliosidóza typu II (Derryho syndróm) bola prvýkrát izolovaná zo všeobecnej skupiny gangliosidózy v roku 1968

GENETICKÉ ÚDAJE A PATOGENÉZA

Choroba je dedená autozomálne recesívnym spôsobom. Patologický gén je mapovaný na krátkom ramene chromozómu 3, v loze p21.33, mutáciách, ktoré vedú k deficiencii lyzozomálneho enzýmu p-galaktozidázy a akumulácii Gml-gangliozidu v nervových bunkách. Okrem toho sa vo vnútorných orgánoch, predovšetkým parenchymálnych, ukladá aj Gm1-gangliozid.

Podmienky manifestácie sa menia až do 16. mesiaca života. Nástupu ochorenia spravidla predchádza obdobie normálneho skorého vývoja dieťaťa.

Prvé príznaky patológie sú:

• oneskorenie alebo regresia funkcií motora;

Pri státí a chôdzi sú nestabilné deti, časté pády, nekoordinované pohyby rúk. Kŕčové záchvaty majú odlišný charakter, ale myoclonias sú najtypickejšie. Choroba postupuje, a vo veku 3 rokov, deti nemôžu chodiť a sedieť na vlastnú päsť, spasticita je tvorená, pseudobulbar príznaky sa objavujú vo forme slinenia a grganie pri prehĺtaní. Intelekt sa neustále znižuje.

Smrť zvyčajne nastáva po 3-10 rokoch od nástupu ochorenia z bronchopneumónie.

V leukocytoch a kultúre kožných fibroblastov je zaznamenaný pokles aktivity p-galaktozidázy. U moču pacientov sa uvoľňuje zvýšené množstvo produktov rozkladu glykoproteínov - frakcie podobné keratanu a rôzne látky obsahujúce galaktózu.

Röntgenové vyšetrenie odhalí hypoplaziu stavcov.

Štúdie post mortem ukázali miernu atrofiu mozgovej kôry a výrazný mozoček. V dôsledku akumulácie produktov degradácie glykoproteínov a keratánsulfátu sa zaznamenáva intenzívny nárast počtu „balených“ (opuchnutých) buniek v pečeni, slezine, pľúcach a kostnej dreni.

Liečba je symptomatická a zahŕňa antikonvulzíva, komplex vitamínov a antioxidantov.

Pre tento typ gangliosidózy je možná prenatálna diagnostika.

Gm1-gangliosidóza typu III

Prevalencia patológie nebola stanovená. Táto choroba je najčastejšia v Japonsku.

GENETICKÉ ÚDAJE A PATOGENÉZA

Gml-gangliosidóza typu III je dedená autozomálne recesívne.

Choroba, ako aj iné typy Gml-gangliosidózy, je spôsobená nedostatkom lyzozomálneho enzýmu p-galaktozidázy a jeho patogenéza je identická s patogenézou Gml-gangliosidózy typu I.

Načasovanie prejavu ochorenia sa pohybuje od 3 do 30 rokov. V klinickom obraze dominujú neurologické symptómy s prevládajúcimi extrapyramídovými poruchami. Včasné príznaky sú nestabilita a dystónia s postupným zvyšovaním závažnosti. Neskôr sa pridáva dysartria, dysfágia, okulomotorické poruchy, zmeny rukopisu. Znížená inteligencia môže viesť k demencii. Môžu sa vyskytnúť mierne osteoartikulárne zmeny. Choroba môže trvať niekoľko desaťročí.

Laboratórne a röntgenové štúdie

V leukocytoch a kultúre fibroblastov na koži pacientov určujú pokles aktivity lyzozomálneho enzýmu p-galaktozidázy.

V moči sa zistí zvýšené množstvo frakcií podobných keratanu a rôznych látok obsahujúcich galaktózu.

Patologické štúdie zisťujú pomocou svetelného mikroskopu v neurónoch bazálneho ganglia balóniky cytoplazmy a obsah fuzzy granúl v nej. V bazálnych gangliách určujú stratu neurónov a gliózy. Akumulácia gangliozidu Gm1 sa pozoruje len v bunkách bazálnych ganglií mozgu.

Gm2-gangliosidóza - ochorenia spojené s akumuláciou gangliosidov v bunkách a tkanivách. Základom týchto ochorení je nedostatok enzýmov - hexosaminidáz, ktoré normálne vykonávajú katabolizmus gangliosidov.

Gm2-gangliosidóza je spôsobená nedostatkom hexosaminidáz a zahŕňa 5 typov.

Podľa závažnosti a načasovania manifestácie klinických príznakov sa gangliosidózy konvenčne delia na akútne, subakútne a chronické formy.

• Akútne formuláre sa spravidla prejavujú v ranom detstve a rýchlo vedú k úmrtiu detí.

• Subakútne formy sa prejavujú vo veku 2-10 rokov s následnou regresiou psychomotorického vývoja.

• Prejav chronických foriem sa líši od dospievania k dospelému.

V klinickom obraze dominujú neurologické symptómy, poruchy koordinácie, ataxia, porucha reči a každodenné zručnosti, záchvaty. U niektorých pacientov sa zistí atrofia zrakových nervov a pigmentová retinopatia. V klinickom fenotype môže prevládať spinocerebelárna degenerácia (progresívna spinálna svalová atrofia) alebo psychóza (hebefrenická schizofrénia). Choroba má autozomálne recesívny spôsob dedičnosti.

Gm2-gangliosidóza typu I

Gm2-gangliosidóza typu I (Tay-Sachsova choroba) bola najprv nazývaná "familiárna amaurotická idiocia".

Frekvencia heterozygotného kočiara je 1: 167 a 1:31 vo všeobecnej a židovskej populácii.

GENETICKÉ ÚDAJE A PATOGENÉZA

Patológia je dedená autozomálne recesívnym spôsobom. Gén kódujúci a-podjednotku hexosaminidázy je mapovaný na dlhom ramene chromozómu 15 na lokuse Q23-q24 - 15q23-q24. Porucha hexosaminidázy a-podjednotky ovplyvňuje aktivitu enzýmu hexozaminidázy A, čo vedie k akumulácii Gm2-gangliozidu v štruktúrach centrálneho nervového systému.

Makroskopicky mozog vyzerá zväčšene. Určená atrofia mozgovej kôry, mozočka, zrakových nervov, ako aj zvýšenie komôr. V bielej hmote mozgu často odhaľujú oblasti nekrózy. Pri dlhom priebehu ochorenia dochádza k poklesu počtu neurónov v kôre. Zreteľne sa zaznamenáva proliferácia Glia a hypomyelinizácia bielej hmoty mozgu. Histochemické inklúzie v neurónoch sú pozitívne zafarbené na fosfolipidy, fosfoglyceridy, sulfatidy a sfingolipidy.

Choroba sa prejavuje v 4. až 6. mesiaci života. Až do tohto dátumu je vývoj detí primeraný veku. Prvé príznaky ochorenia sú abnormálna počiatočná akusticko-motorická reakcia, nystagmus podobný kyvadlu a strata schopnosti sedieť.

Anomálie počiatočnej akusticko-motorickej reakcie sa prejavujú nasledovne: po vystavení zmyslovému podnetu (zvyčajne akustické - tlieskanie rukami, hlasné klepanie, jasné svetlo, dotyk atď.) Má dieťa náhle krátke predĺženie ramien av niektorých prípadoch nôh.

Od asi 4 mesiacov, dieťa začne vykazovať regresiu motorických funkcií, kombinovanú, spravidla s rýchlym progresom neuropsychického vývojového oneskorenia. Stratený záujem o hračky a okolité predmety, stratil citový kontakt s rodičmi. Zraková ostrosť prudko klesá a úplná slepota sa zvyčajne vyvíja o 8 mesiacov.

V neskorých štádiách ochorenia sa vyskytujú kŕčovité paroxyzmy, ktoré majú generalizovaný tonicko-klonický charakter a často sú vyvolané účinkami hluku.

V treťom roku života sa vyvíja hlboká demencia, kachexia a depresia.

Laboratórne a röntgenové štúdie

Keď biochemické štúdie v krvných leukocytoch a kultúra kožných fibroblastov určujú pokles aktivity enzýmu hexozaminidázy A s normálnou alebo zvýšenou aktivitou hexozaminidázy B.

X-ray kostí lebky odhaľuje ich nezrovnalosť.

ZAOBCHÁDZANIE A PREVENCIA

Potrebné lekárske a genetické poradenstvo. Prenatálna diagnóza je založená na stanovení aktivity enzýmov hexosaminidázy A a B v bioptických vzorkách choriových klkov, bunkách plodovej vody a krvi pupočníkovej štechy plodu.

Liečba ochorenia je symptomatická.

Gm2-gangliosidóza typu II

Gm2-gangliosidóza typu II (Sandhoffova choroba) bola prvýkrát opísaná v roku 1968.

GENETICKÉ ÚDAJE A PATOGENÉZA

Choroba je dedená autozomálne recesívnym spôsobom. Patologický gén je mapovaný na dlhom ramene chromozómu 5 na lokuse Q13-5q13.

Ochorenie je spôsobené defektom v p-podjednotke hexosaminidázy, ktorá určuje nedostatok hexosaminidáz v oboch A a B. Výsledkom je, že aktivita oboch enzýmov sa znižuje, čo vedie k akumulácii Gm2-gangliosidov v centrálnom nervovom systéme.

V patologických štúdiách sa zaznamenal významný nárast veľkosti mozgu počas atrofie mozočku a zrakových nervov a riedenia mozgovej kôry. Svetelná mikroskopia mozgového tkaniva odhaľuje veľké množstvo „balónikových“ buniek, ktorých jadrá sú tlačené späť na perifériu buniek a cytoplazma sa javí ako penová. Charakteristické sú príznaky difúznej demyelinizácie v bielej hmote veľkých hemisfér, mozočku a mozgového kmeňa.

V bioptických vzorkách pečene, obličiek, pankreasu a lymfatických uzlín sa určujú intracelulárne inklúzie lipidov s tvorbou penovej cytoplazmy.

Rozlišujú sa infantilné a juvenilné formy ochorenia.

Infantilná forma sa prejavuje vo veku 4-6 mesiacov. Prvé príznaky ochorenia sú identické s klinickými príznakmi Tay-Sachsovej choroby: abnormálna akusticko-motorická reakcia, nystagmus, svalová hypotónia s následnou spasticitou, oneskorený neuropsychologický vývoj a kŕče. Môže sa pozorovať hepatomegália a kardiomyopatia.

Ochorenie je charakterizované rýchlo progresívnym priebehom s mentálnou regresiou, poklesom parametrov rastu hmotnosti.

Juvenilnú formu ochorenia charakterizuje miernejší a pomalšie progresívny priebeh, v ktorom pacienti žijú do dospelosti.

Keď sa biochemické štúdie v krvných leukocytoch, kultúra kožných fibroblastov a slznej tekutiny určuje znížením aktivity lyzozomálnych hydroláz - hexosaminidázy A a B. V moči sa detegujú oligosacharidy obsahujúce N-acetylglukozamín.

ZAOBCHÁDZANIE A PREVENCIA

Zobrazovanie genetického poradenstva. Prenatálna diagnostika je založená na stanovení aktivity hexoamínových enzýmov.

nidaza A a B vo vzorkách biopsie choriových klkov, buniek plodovej vody a krvi plodu.

Liečba je symptomatická.

Gm2-gangliosidóza typu III

Spočiatku sa uvažovalo o Gm2-gangliosidóze typu III (Bernheimerova choroba Seitelberg) v štruktúre neskorých infantilných foriem amaurotickej idiocie.

GENETICKÉ ÚDAJE A PATOGENÉZA

Choroba je dedená autozomálne recesívnym spôsobom. Ochorenie je spôsobené znížením aktivity enzýmu hexozaminidázy A (aj keď je prítomná reziduálna aktivita enzýmu).

Gm2-gangliosidóza typu III je menej rozlíšená ako u typov I a II, akumulácia Gm2-gangliozidu v štruktúrach centrálneho nervového systému.

Keď patologické štúdie odhalia atrofické zmeny hlavne vo vizuálnych kopcoch a vizuálnych traktoch. Detekovať neuróny s penovou cytoplazmou.

Choroba sa začína prejavovať na konci 1. alebo začiatku 2. roka života dieťaťa:

• oneskorený psychomotorický vývoj;

• nedostatočná koordinácia pohybov;

Ako choroba postupuje, objavuje sa spasticita a kŕče.

Smrť ochorenia sa zvyčajne vyskytuje vo veku 5-10 rokov.

Laboratórne, funkčné a patologické štúdie

V neskorších štádiách ochorenia v fundus diagnostikovaná atrofia diskov zrakového nervu.

V leukocytoch a kultúre kožných fibroblastov sa zistí zníženie aktivity enzýmu hexozaminidázy A so zachovaním reziduálnej aktivity enzýmu.

S laterálnou CT a mozgovou MRI sa detekuje mozgová a cerebrálna atrofia.

ZAOBCHÁDZANIE A PREVENCIA

Liečba je symptomatická a identická s inými typmi Gm2-gangliosidózy.

Prevencia chorôb - lekárske genetické poradenstvo pre rodiny. Prenatálna diagnostika je založená na stanovení aktivity hexozaminidázových enzýmov vo vzorkách choriovej biopsie, bunkách plodovej vody a krvi z pupočníkovej šnúry plodu.

Gm2-gangliosidóza typu IV

Gm2-gangliosidóza typu IV bola prvýkrát opísaná v roku 1969

GENETICKÉ ÚDAJE A PATOGENÉZA

Patológia je dedená autozomálne recesívnym spôsobom. Gm2gangliozidózový gén je mapovaný na dlhom ramene chromozómu 5 na lokuse Q31-q33.1 - 5q31-q33.1. Ochorenie je spôsobené nedostatkom proteínového aktivátora, čo vedie k zníženiu katabolizmu a akumulácii Gm2-gangliozidu. Aktivita enzýmov hexosaminidázy A a B zostáva normálna. Predpokladá sa, že niektoré prípady Gm2-gangliosidózy typu IV môžu byť spojené so štrukturálnymi zmenami v hexosaminidáze A.

V patologických štúdiách stavová atrofia mozgovej kôry a mozočka. Keď svetelná mikroskopia zistí edém neurónov.

Načasovanie prejavu ochorenia a klinického obrazu sú identické s amavrotickým idiocymiou Thea-Sachs. Smrť nastáva v 2-4 rokoch.

Laboratórne a funkčné štúdie

Neuroradiologické štúdie (CT, MRI) sú nešpecifické av neskorých štádiách umožňujú diagnostikovanie atrofie kortexu.

Keď sa biochemické štúdie v leukocytoch a kultúra fibroblastov kože určia nedostatkom proteínu aktivujúceho Gm2.

Liečba je symptomatická a nelíši sa od liečby iných typov gangliosidózy.

Galaktozialidóza je forma v skupine akumulačných ochorení, ktorá je spojená s kombinovaným nedostatkom 2 enzýmov, p-galaktozidázy a neuroamnidázy, sekundárnych k deficientnému lyzozomálnemu proteínu, ochrannému proteínu katepsínu (proteín РРСА), ktorý stabilizuje p-D-galaktozidázu a neuraminidázu. Gén ochorenia sa nachádza na chromozóme 20q13.1.

Takmer 60% všetkých pacientov s galaktozialidózou tvoria adolescentné a dospelé formy, pričom prevažujú muži.

Počiatočné prejavy možno pozorovať už v ranom detstve (tzv. Infantilný typ), ale choroba sa vyznačuje širokou škálou prejavov ochorenia od 1 roka do 40 rokov. Keď sa u pacientov pozorujú prejavy v období dospelých: t

• zhrubnutie rysov tváre (podľa typu gargoilizmu);

• zníženie výšky stavcov (platyspondilia);

• neurologické príznaky (myoklonálna epilepsia, generalizované záchvaty, cerebelárna ataxia, progresívna mentálna retardácia);

• strata sluchu (zistená u polovice pacientov);

• zníženie zrakovej ostrosti (v 70-80% prípadov);

Pozorované charakteristické zmeny fundusu:

• príznak „čerešňového kameňa“;

• bodový šedý zákal a farebná slepota (menej často).

U 50% pacientov sa stanoví difúzny angiokeratóm. Visceromegália je spravidla neprítomná. Choroba má autozomálne recesívny spôsob dedičnosti.

Choroba bola prvýkrát opísaná nemeckým pediaterom A. Niemannom v roku 1914. L. Pick v roku 1927 zhrnul výsledky klinických a patologických pozorovaní niekoľkých pacientov a identifikoval charakteristické histologické kritériá charakteristické pre toto ochorenie.

GENETICKÉ ÚDAJE A PATOGENÉZA

V roku 1961 boli identifikované 4 typy Niemann-Pickovej choroby: klasická infantilná alebo neurologická forma (typ A); viscerálne, bez neurologických znakov (typ B); subakútna alebo juvenilná forma (typ C); a nová škótska verzia (typ D). Vo vzorkách tkanív pacientov s Niemann-Pickovou chorobou typu A a B klesá aktivita kyslej sfingomyelinázy.

V súčasnosti skupina pod všeobecným názvom „NiemannPickova choroba“ spája 4 typy chorôb: A, B, C1 a C2, a hoci sú všetky klinicky podobné, sú to 3 zásadne odlišné ochorenia z hľadiska biochemického a molekulárno-genetického hľadiska. Sú opísané dospelé formy Niemann-Pickovej choroby - typy E a F.

Vývoj variantov A a B Niemann-Pickovej choroby je spojený s mutáciami v géne sfingomyelín fosfodiesterázy I (SMPD-I), ktorý kóduje enzým, kyslú sfingomyelinázu (ASM). Výsledkom mutácií v géne SMPD-I je zníženie jeho aktivity. V tomto prípade je narušené štiepenie sfingomyelínu na fosfocholín a ceramid a jeho akumulácia sa vyskytuje v bunkách všetkých orgánov a tkanív, vrátane mozgu.

Pri type B sa sfingomyelín akumuluje hlavne vo vnútorných orgánoch a prakticky nie je uložený v mozgu.

Gén SMPD-I je mapovaný na chromozóme 11 v lokuse 11p15.4-p15.1. U pacientov s typom A Niemann-Pickovej choroby je aktivita ASM 5% alebo menej ako normálne a u pacientov s typom B je reziduálna aktivita ASM vyššia.

Vývoj Niemann-Pickovej choroby typu C je porušením štruktúry transmembránového proteínu zapojeného do prenosu exogénneho cholesterolu, ktorý je spojený s mutáciami v géne NPC1 (lokus 18q11-q12 chromozómu 18), čo vedie k mutáciám v géne NPC2 (lokus 14q24 chromozómu)

soma 14) a vedúci k narušeniu štruktúry proteínu viažuceho cholesterol. Mutácie v génoch NPC1 alebo NPC2 teda vedú k akumulácii neesterifikovaného cholesterolu v bunkách.

V 95% prípadov je príčinou mutácia v géne NPC1 av ostatných mutáciách v géne NPC2.

Niemann-pick choroba má autozomálne recesívny režim dedičnosti. Približný výskyt Niemann-Pickovej choroby typu A a B je približne 1: 100 000 a typ C - 1: 150 000.

Toto ochorenie sa vyskytuje u detí rôznych etnických skupín, ale hlavne (v 30-50% všetkých opísaných prípadov) medzi Ashkenazi Židmi. Frekvencia typu A medzi židovskou populáciou je 1: 30 000.

Makroskopicky zaznamenajte zvýšenie veľkosti a hustoty pečene, sleziny, lymfatických uzlín. Vyrezaný povrch sleziny sa javí ako žltkasto-ružový a lymfatické uzliny a pečeň sú žlté. Charakterizovaný poklesom celkovej hmotnosti mozgu, atrofiou bielej hmoty veľkých hemisfér, miernou expanziou komôr. Vo svetelnej mikroskopii sa bunky s lipidovými inklúziami detegujú v mnohých orgánoch a tkanivách. Zdá sa, že cytoplazma buniek je v dôsledku mnohých vakuol penová. Svetelná mikroskopia štruktúr centrálneho nervového systému nám umožňuje konštatovať pokles počtu neurónov, ich deformáciu v dôsledku lipidových inklúzií v lyzozómoch. V štúdiách postihnutých orgánov a tkanív odhaliť akumuláciu sfingomyelínu a neesterifikovaného cholesterolu. Zvlášť mnoho inklúzií v bunkách pečene a sleziny.

Prejav ochorenia typu A sa vyskytuje hlavne v ranom veku dieťaťa - od 4 do 6 mesiacov. Venujú pozornosť komplexu príznakov letargického dieťaťa, úzkosti, ťažkostí s kŕmením, niekedy nevoľnosti, vracania, hnačky, neprimeraného zvyšovania telesnej teploty, respiračných porúch. Charakterizovaný nárastom pečene a sleziny, žltačky, generalizovanej lymfadenopatie. Kŕčové záchvaty sú možné častejšie vo forme myoklonu, nystagmu a zníženej ostrosti zraku. Postupne dochádza k regresii nadobudnutých zručností, poklesu záujmu o okolitý svet. V 2. roku života dieťaťa sa prejavuje kachexia a retardácia rastu. V terminálnych štádiách ochorenia, spasticity, opistotonus, bulbar

porušenie, absencia šľachových reflexov. Letálny výsledok nastáva spravidla v treťom roku života. Typy A a B sa vyznačujú skorým nástupom a progresiou poškodenia CNS u typu A. Typ B má novší a rozmanitý nástup s progresiou hepatosplenomegálie a možným vývojom cirhózy. U niektorých pacientov sa vyvinie progresívne poškodenie pľúc s dýchavičnosťou, hypoxémiou a infiltračnými zmenami v pľúcach.

Laboratórne a rádiologické znaky

Biochemická štúdia ukazuje zvýšenie pečeňových enzýmov a niekedy hyperlipidémie. V krvných leukocytoch je kultúra kožných fibroblastov určená znížením aktivity enzýmu sfingomyelinázy.

Krvný test je charakterizovaný miernou anémiou a trombocytopéniou. Periférne krvné leukocyty, alveoly a vzorky biopsie kostnej drene udávajú prítomnosť "penových" buniek (Niemann-Pickove bunky).

Röntgenové vyšetrenie pľúc v terminálnych štádiách ochorenia často diagnostikuje viacnásobné ložiská infiltrácie.

Kritériá diagnózy Niemann-Pickovej choroby typu A a B: t

• prejavenie sa hlavných príznakov ochorenia v prvom roku života;

• regresia psychomotorického vývoja;

• hrubé vlastnosti;

• anémia a trombocytopénia;

• zníženie aktivity lyzozomálneho enzýmu sfingomyelinázy v leukocytoch periférnej krvi.

Treba poznamenať, že Niemann-Pickova choroba typu B má neskoršiu manifestáciu a závažnosť klinických príznakov. Pacienti s týmto typom ochorenia majú dlhšiu dĺžku života a môžu sa dobre stretnúť v praxi praktických lekárov a iných „dospelých“ špecialistov.

Účinná liečba ochorenia nebola vyvinutá. Terapia je symptomatická. Počas transplantácie kostnej drene sa pozorovalo mierne zlepšenie. Pokusy o génovú terapiu vykonávané iba na pokusoch na zvieratách. V posledných rokoch sa na liečbu Niemann-Pickovej choroby typu C používa miglustát - malá iminosugarová molekula, ktorá pôsobí ako kompetitívny inhibítor enzýmu glukozylceramid syntázy, čo znižuje ukladanie neurotoxických gangliosidov Gm2 a Gm3, laktosylceramidu a glukozylceramidu. V Rusku bol liek zaregistrovaný v roku 2010 pod názvom „Veil“ (miglustat). Denná dávka pre dospelých a deti od 12 rokov je 200 mg 3-krát denne.

Odborne kompetentné lekárske genetické poradenstvo pre rodiny.

Prenatálna diagnostika je založená na stanovení aktivity enzýmu sfingomyelinázy vo vzorkách choriovej biopsie, bunkách plodovej vody a krvi z pupočníkovej šnúry plodu.

Toto ochorenie bolo prvýkrát opísané v roku 1882 P. Gaucherom. V roku 1907 bola Gaucherova choroba zaradená do skupiny ochorení akumulácie.

V súčasnosti existujú 3 varianty Gaucherovej choroby s rôznymi klinickými fenotypmi:

• chronická forma typu I (bez patológie nervového systému);

• Typ II - akútna malígna infantilná forma s neurologickými príznakmi;

• Typ III - subakútna juvenilná forma s neurologickými príznakmi.

Gaucherova choroba sa vyskytuje vo všetkých etnických skupinách s frekvenciou 1:40 000-1: 60 000, ale najvyšší výskyt ochorenia (1: 450) je charakteristický pre Ashkenazi Židov.

GENETICKÉ ÚDAJE A PATOGENÉZA

Patológia je dedená autozomálne recesívnym spôsobom.

Gén pre Gaucherovu chorobu je mapovaný na dlhom ramene chromozómu 1 v

Ochorenie je spôsobené nedostatkom enzýmu glukocerebrozidázy (kyselina beta-glukozidáza).

V súčasnosti bolo identifikovaných asi 200 mutantných alel, ktoré čiastočne alebo úplne blokujú katalytickú aktivitu glukocerebrozidázy a často znižujú jej stabilitu a polčas.

V dôsledku nedostatočnej funkcie tohto enzýmu v bunkách retikuloendoteliálneho systému sa hromadí glukozylceramid (ceramid obsahujúci glukózu). Predpokladá sa, že glukoceramid má toxický účinok na bunky pečene, sleziny a iných vnútorných orgánov a tiež prispieva k deštrukcii neurónov, zatiaľ čo akumulácia glukoceramidu v neurónoch sa nevyskytuje.

Gaucherova choroba typu I sa zvyčajne vyskytuje v prvých rokoch života, ale môže sa prejaviť u starších detí a dospelých. Toto ochorenie sa líši od iných typov poškodenia centrálneho nervového systému. Ide o najbežnejší typ Gaucherovej choroby, vyskytujúci sa u všetkých národností, ale s prevládajúcou léziou ľudí východoeurópskeho pôvodu.

Pacienti s ochorením typu I majú sklon k nízkej kvalite života v dôsledku neustálej únavy, slabosti, zlého zdravotného stavu, zníženej tolerancie cvičenia a chronickej bolesti. Deti majú tendenciu byť zakrpatené a u dospievajúcich dochádza k oneskorenému sexuálnemu vývoju. Porážka kostrového systému je najvýznamnejším príznakom Gaucherovej choroby typu I a zahŕňa bolesť kostí, osteopéniu, extravaskulárnu nekrózu a patologické zlomeniny. Tieto príznaky sú však často zanedbávané a nie sú spojené lekármi so základným ochorením.

Typickým znakom ochorenia je hepatosplenomegália, ktorá môže viesť k abnormálnej funkcii pečene. Možné poškodenie pľúc pľúcnou hypertenziou.

U pacientov s týmto typom ochorenia sa často vyskytuje ekchymóza a krvácanie.

Priemerná dĺžka života pacientov sa pohybuje od 2 do 80 rokov, takže terapeuti sa môžu dobre stretnúť vo svojej praxi s týmto typom Gaucherovej choroby.

Laboratórne a funkčné údaje

V leukocytoch krvi a kultúre kožných fibroblastov sa stanoví extrémne nízka aktivita lyzozomálneho enzýmu glukocerebrozidázy.

V klinickom krvnom teste sa zistí anémia a trombocytopénia.

Počas CT a MRI kostry pacienti s Gaucherovou chorobou vykazujú deštrukciu kostí, lýzu, sklerotické lézie, extravaskulárnu nekrózu a vytesnenie kostnej trabekuly v dôsledku náhrady kostnej drene v medulárnych dutinách Gaucherovými bunkami.

Najčastejším znakom röntgenového žiarenia Gaucherovej choroby je deformácia podobná trubici charakterizovaná zlyhaním rekonštrukcie kosti v distálnom femure a v proximálnej tibiálnej kosti.

• Gaucherova choroba typu I. Tento typ ochorenia by sa mal odlišovať od leukémie, lymfómu, myelodysplázie, reumatoidnej artritídy a Perthesovej choroby.

• Typ Gaucherovej choroby typu II a III sa vyznačuje skorým prejavom, neurologickými poruchami a krátkou dĺžkou života (najmä ochorením typu II), preto je pravdepodobnosť, že sa tieto typy chorôb v praxi terapeuta stretnú, veľmi nízka.

Gaucherova choroba sa stala prvou chorobou citlivou na enzýmovú substitučnú terapiu. Prvá liečba liečby alglucerázou sa objavila v USA v roku 1991. V roku 1994 bol oficiálne schválený produkt II. Generácie pre enzýmovú substitučnú terapiu Gaucherovej choroby, imiglucerázy. Obidva tieto liečivá sú ľudské analógy glukocerebrozidázy produkované technológiou rekombinantnej DNA. V súčasnosti viac ako 2 000 pacientov na celom svete neustále dostáva substitučnú liečbu enzýmom s použitím alglucerázy (ceredázy ♠) alebo imiglucerázy (ceresime им) na injekcie. Modifikované formy β-glukocerebrozidázy, ceredázy ♠ a ceresimu specifically sú špecificky vytvorené na cieľové makrofágy, aby sa katalyzoval proces hydrolýzy glukocerebrozidov na glukózu a ceramid.

Klinický úspech bol dokumentovaný pri počiatočnej dávke 60 U / kg každé 2 týždne. Ukázalo sa, že taká dávka

znižuje rozvoj organomegálie a často znižuje veľkosť vnútorných orgánov, znižuje hematologické komplikácie a zlepšuje kvalitu života pacientov s Gaucherovou chorobou typu I.

V Rusku začala v roku 1997 substitučná terapia enzýmom Gaucherovej choroby. Počas tejto doby dostalo 12 pacientov s Gaucherovou chorobou typu I prípravky z Genzyme (ceresime ♠). Dávka liečiva bola 30 U / kg telesnej hmotnosti raz. Injekcie lieku Cerezyme children sa podávali deťom raz za 2 týždne. Pozorovanie pacientov ukázalo, že v priebehu 6 mesiacov od nástupu enzýmovej substitučnej terapie došlo k zlepšeniu hematologických a viscerálnych parametrov a dlhší príjem ceresimy ♠ zastavil vývoj ochorenia, znížil závažnosť zmien kostí a významne zlepšil kvalitu života pacientov. Nevýhodou enzýmovej substitučnej terapie je extrémne vysoká cena lieku.

Lekárske genetické poradenstvo pre rodiny. Prenatálna diagnostika ochorenia je založená na stanovení aktivity glukocerebrozidázového enzýmu vo vzorkách choriovej biopsie, bunkách plodovej vody a krvi z pupočníkovej šnúry plodu.

Fabryho choroba (difúzny angiokeratóm, Fabriho Andersenova choroba) patrí do skupiny akumulačných ochorení (tezaurysmóza). Patológia bola prvýkrát opísaná v roku 1898.

Výskyt ochorenia je 1:40 000 mužskej populácie.

Typ dedičnosti ochorenia je recesívny, spojený s X chromozómom. Gén pre Fabryho chorobu (a-GAL) je mapovaný na dlhom ramene chromozómu X na lome Xq22. Konečná identifikácia a-GAL génového spektra ešte nebola dokončená: bolo identifikovaných viac ako 160 génových mutácií a žiadny z nich nepatrí medzi najbežnejšie.

Fabryho choroba je spojená s nedostatkom aktivity lyzozomálneho enzýmu a-galaktozidázy (a-GAL), ktorý sa zúčastňuje katabolizmu glykosfingolipidov, hlavne globotriosylceramidu.

(GL-3). Výsledkom je, že GL-3 nie je katabolizovaný a akumuluje sa v tele hlavne v tkanivách viscerálnych orgánov a vaskulárneho endotelu obličiek, srdca a centrálneho nervového systému, čo spôsobuje postupné vytváranie chronického zlyhania obličiek, kardiovaskulárnych a cerebrovaskulárnych porúch, čo vedie k fatálnym následkom u pacientov vo veku 40-50 rokov. rokov.

KLINICKÝ OBRAZ A DIAGNOSTIKA

Fabryho choroba je zvyčajne len chlapci. Prvé príznaky ochorenia sa zvyčajne objavujú vo veku 4-5 rokov a vyznačujú sa opakujúcou sa bolesťou, hlavne v oblasti rúk a nôh. Pozornosť je venovaná zníženému poteniu dieťaťa (hypohydróza, anhidróza), zvýšenie telesnej teploty, zlá tolerancia na teplo a chlad. S vekom sa zvyšuje frekvencia, intenzita a trvanie bolestivých záchvatov; tolerancia na fyzickú aktivitu prudko klesá, čo zase výrazne zhoršuje kvalitu života.

Počas prepubertálnych a pubertálnych období sa prejavuje patológia iných orgánov a systémov: koža, gastrointestinálny trakt, kardiovaskulárny, močový a centrálny nervový systém. Objavujú sa angiokeratomy, ktoré sú zvyčajne lokalizované v dolnej polovici tela (od pupočníkového kruhu po kolená) a majú rôzne veľkosti. Často diagnostikované zakalenie rohovky a šošovky. Gastrointestinálne poruchy sú charakterizované nauzeou, bolesťou brucha, hnačkou.

Vo veku 18 až 20 rokov a viac sa zistili príznaky dilatovanej alebo hypertrofickej kardiomyopatie, srdcových arytmií, záchvatov angíny. Pacienti sa sťažujú na bolesti hlavy a závraty. Príbuzní venujú pozornosť zmenám v charakterových vlastnostiach pacientov a ich osobnostným charakteristikám (depresia, podráždenosť, neznášanlivosť atď.). Včasné ťahy sú možné. Symptómy chronického zlyhania obličiek často vyžadujú hemodialýzu. Možno vývoj straty sluchu.

U pacientov s leukocytmi v periférnej krvi sa stanoví zníženie aktivity a-galaktozidázového lyzozomálneho enzýmu (α-GAL).

Kritériá diagnózy Fabryho choroby:

• spravidla mužské pohlavie chorého dieťaťa;

• Načasovanie prejavu choroby - 4-5 rokov;

• prítomnosť angiokeratomov rôznych veľkostí, najmä na spodnej polovici tela;

• opakujúce sa bolestivé ataky a pocit pálenia v oblasti rúk a nôh;

• pravidelné zvyšovanie telesnej teploty;

• zakalenie rohovky a šošovky;

• zníženie tolerancie na záťaž;

• neznášanlivosť voči teplu a chladu;

• patológia gastrointestinálneho traktu (nauzea, bolesť brucha, hnačka);

• poruchy kardiovaskulárneho systému (dilatovaná alebo hypertrofická kardiomyopatia, srdcové arytmie, angína);

• patológia CNS (bolesti hlavy, závraty, mŕtvice, depresia);

• rozvoj chronického zlyhania obličiek;

• extrémne nízke hladiny a-GAL aktivity lyzozómov v leukocytoch periférnej krvi.

Väčšina probandov s Fabryho chorobou je pod dohľadom úzkych špecialistov (kardiológovia, oculisti, nefrológovia, psychoneurológovia atď.) S diagnózami chronického zlyhania obličiek, angíny, porúch srdcového rytmu, katarakty.

V poslednej dobe sa stále viac pozornosti venuje liečbe Fabryho choroby na základe zavedenia rekombinantnej ľudskej a-galaktozidázy A.

Efektívne genetické poradenstvo pre rodiny. Pre túto patológiu boli vyvinuté metódy prenatálnej diagnostiky (stanovenie aktivity α-GAL vo vzorkách choriovej biopsie a krvi plodu).

Kapitola 88. GLYKOPROTEINOZY

Aspartylglukozaminúria je jednou z foriem dedičných akumulačných ochorení.

ETIOLÓGIA A PATOGENÉZA

Vývoj ochorenia je spojený s nedostatkom enzýmu, N-aspartilglukozaminidázou, čo vedie k akumulácii asparagylglukozamínov v lyzozómoch. Mutantný enzým stráca svoju aktivitu a vedie k akumulácii glukózových sparagínov, najmä asparagylglukozamínov v bunkách. Gén ochorenia sa nachádza na chromozóme 4q34-35, má deväť exónov a celkovú dĺžku 13 kb. Ochorenie je častejšie u fínskej populácie.

KLINICKÝ OBRAZ A DIAGNOSTIKA

V prvom roku života sa prejavuje prietržou, častými infekciami, hnačkou. Klinické prejavy choroby začínajú prejavovať jednoznačne medzi 2-4 th rokoch života, ktorý sa vyznačuje pomalým progresívne mentálnou retardáciou, zle definované funkcie a gargoilizma viac Dysostosis, ovisnuté kože oblastí, zaostáva rast, prinajmenšom - zväčšenie pečene, šedý zákal, makroglosia, chrapot, akné, precitlivenosť kože na slnečné svetlo, hyper vzrušivosť, nepríjemné chôdze, svalová hypotónia, poškodenie srdca a angiokeratóm. Vývojové oneskorenie môže dosiahnuť významné hodnoty - v pubertálnom období môže mať biologický vek 5-6-ročného dieťaťa. V dospelosti majú výrazný duševný nedostatok. Zmeny v spojivovom tkanive vedú k zhrubnutiu rysov tváre, zhrubnutiu kostí lebky a osteoporóze. U 5-6% pacientov sa vyvinú chronické zápalové ochorenia kĺbov.

MRI mozgu určuje rozmazanie hraníc bielej a sivej hmoty a príznaky demyelinizácie. Priemerná dĺžka života sa pohybuje od 26 do 53 rokov. Príčiny smrti sú častejšie spojené s pneumóniou a abscesmi. Má autozomálne recesívny režim dedičnosti.

Symptomatická liečba. Za experimentálnych podmienok sa dosiahol pozitívny účinok transplantácie kostnej drene.

Schindlerova choroba je dedičné akumulačné ochorenie patriace do triedy glykoproteinózy.

ETIOLÓGIA A PATOGENÉZA

Ochorenie je spôsobené porušením katabolizmu glykoproteínov v dôsledku nedostatku génu enzýmu a-N-acetylgalaktozaminidázy. V patogenéze ochorenia dochádza k nadmernému hromadeniu sialylovaných a asialirovaných glykopeptidov, ako aj glykosfingolipidov a oligosacharidov s a-N0-acetylgalaktozamínovými zvyškami v bunkách a tkanivách. Gén ochorenia sa nachádza na chromozóme 22q13.1-13.2

Existujú 3 typy ochorenia, ktoré sú charakterizované prejavmi v detstve s oneskoreným psychomotorickým vývojom, psychomotorickou regresiou, po ktorej nasleduje rozvoj kortikálnej slepoty a hluchoty a iné neurologické poruchy.

Má autozomálne recesívny režim dedičnosti.

Liečba nie je vyvinutá a je symptomatická.

Kapitola 89. INÉ AKUMULAČNÉ CHOROBY LIZOSÓMU

Wolverova choroba je spojená s nedostatkom kyslých lipáz a akumuláciou esterov cholesterolu a triglyceridov v telesných tkanivách. Choroba má autozomálne recesívny spôsob dedičnosti.

ETIOLÓGIA, PATOGENÉZA, DIAGNOSTIKA

Gén ochorenia sa nachádza na chromozóme 10q23.2-q23.3. Často je pozorovaná iba 5% aktivita mutantného enzýmu.

Vo väčšine prípadov sa choroba prejavuje v prvých mesiacoch života dieťaťa s opakovanými záchvatmi zvracania, abdominálnej distenzie, progresívnej hepatosplenomegálie, steatorrhea a menej často vodnatej stolice. Sú asociované progresívna anémia, trombocytopénia, acanthocytóza, kalcifikácia a hyperplázia nadobličiek, výrazný oneskorený skorý vývoj. Deti vo väčšine prípadov zomierajú na začiatku detstva, často pred 1. rokom života.

Akumulovanie chorôb esterov cholesterolu je miernejšou formou Wolmanovej choroby, líši sa v širokom spektre prejavov od 1 mesiaca do 23 rokov hepatomegálie, ktorá zvyčajne progreduje a vedie k rozvoju fibrózy pečene. Niekedy hepatomegália môže byť jediným príznakom ochorenia. Často sa pozoruje hyper-beta-lipoproteinémia a predčasná ateroskleróza, menej často - varixy pažeráka, bolesť brucha, žltačka a eozinofília. Včasná ateroskleróza môže byť závažná. Diagnóza je potvrdená pri stanovení nízkej aktivity kyslej lipázy v kultúre fibroblastov, lymfocytoch a iných tkanivách.

Doteraz neexistuje špecifická terapia ochorenia. Avšak potlačenie syntézy cholesterolu a apolipoproteínu B

použitím statínu v kombinácii s cholestyramínom a diétou s výnimkou cholesterolu dáva pozitívny účinok.

Prenatálna diagnostika ochorenia je založená na identifikácii nízkej aktivity kyslej lipázy v kultúre choriových klkov, ako aj na genotypizácii DNA choriových klkov.

ETIOLÓGIA A PATOGENÉZA

Pompeho choroba alebo ochorenie akumulácie glykogénu typu II je spôsobené nedostatkom kyslého maltázového enzýmu (predtým nazývaného kyslá a-glykozidáza), ktorý patrí do triedy lyzozomálne kyslých D-glukozidáz vo všetkých tkanivách tela.

Vo všeobecných formách sa akumulácia glykogénu normálnej štruktúry pozoruje v srdcovom svale (s vývojom kardiomyopatií), kostrových svaloch a tkanivách pečene.

Gén choroby je lokalizovaný na chromozóme 17q25, má 20 exónov a veľká dĺžka je približne 20 kb. Choroba má autozomálne recesívny spôsob dedičnosti.

Vo väčšine prípadov je charakterizovaná myopatiou. Spolu s včasným prejavom ochorenia v detstve môže z obdobia detstva prejsť do obdobia pre dospelých, nástup choroby v dospelosti.

Infantilná forma (najskoršie sa prejavujúca) je najzávažnejšou formou ochorenia. U pacientov s progresívnou slabosťou, hepatomegáliou, došlo k zvýšeniu veľkosti srdca (kardiomegália). Často sa pozorujú kardiopulmonálne poruchy spojené so slabosťou dýchacích svalov a kardiopulmonálnou insuficienciou. V niektorých formách je slabosť kostrového svalstva výrazne výraznejšia ako slabosť srdcového svalu. Častejšia je proximálna myopatia.

Juvenilné formy alebo „svalové varianty“ sú charakterizované neskorším prejavom (v neskorom detstve alebo mladom období) a miernejším priebehom s prevládajúcou léziou kostrových svalov. Hepatomegália je menej častá a zriedkavejšie makroglossia a kardiomegália.

Formy pre dospelých sú charakterizované debutom vo veku 20 - 50 rokov, pomaly progresívnou proximálnou myopatiou alebo symptómami respiračného zlyhania v neprítomnosti kardiomegálie. Zmeny svalov sa môžu líšiť v rôznych svalových skupinách. U väčšiny pacientov sa v krvi, najmä u dospelých pacientov, stanovujú zvýšené hladiny kreatínfosfokinázy v plazme a aktivity pečeňových enzýmov.

Diagnóza je potvrdená stanovením aktivity kyslej a-glykozidázy (zníženie) vo vzorkách svalovej biopsie, fibroblastovej kultúre a tiež v čistených krvných lymfocytoch.

Prenatálna diagnóza je založená na stanovení aktivity a-glykozidázy v kultúre amniocytov a choriových klkov. DNA analýza potvrdzuje diagnózu.

Neexistuje žiadna špecifická liečba, vyvíjajú sa liečby náhradou enzýmov. Prvé pokusy (2. fáza výskumu) ukázali účinnosť rekombinantných foriem a-glykozidázy, izolovanej z mlieka transgénnych opíc. Liek myozyme-myozym (a-glukozidáza) sa použil v dávke 20 mg / kg.

Symptomatická liečba je tiež zameraná na udržanie respiračných a srdcových funkcií. Používa sa sacharidová reštrikčná diéta. Pompeho choroba je považovaná za kandidáta na génovú terapiu.

Neuronálna ceroidná lipofuscinóza

Spája v sebe skupinu progresívnych neurodegeneratívnych ochorení, ktoré sa líšia od iných podobných ochorení akumuláciou lipofuscínu (vekového pigmentu) v mozgu a iných tkanivách.

ETIOLÓGIA A PATOGENÉZA

Etiologické faktory ochorení sú mutácie zodpovedajúcich génov - CLN1, CLN2, CLN3, CLN4, CLN5, ktoré sú základom delenia neuronálnej ceroidnej lipofuscinózy na 5 typov.

Patogenéza ochorenia je spôsobená nedostatkom primárneho proteínu.

Lokalizácia génov 4 typov neuronálnej ceroidnej lipofuscinózy je v súčasnosti zavedená.

Choroba má autozomálne recesívny spôsob dedičnosti.

KLINICKÝ OBRAZ A DIAGNOSTIKA

Bežné základné príznaky prvých troch typov ochorení sú kŕče, zhoršený psychomotorický vývoj, slepota, skorá smrť.

Z hľadiska prejavov sa rozlišujú miery progresie, neurofyziologické a morfologické údaje, infantilné a neskoré infantilné formy, ktoré sú charakteristické pre detskú patológiu, ako aj juvenilné (Battenova choroba) a dospelé klinické formy ochorenia, ako aj pomerne veľký počet atypických foriem, ktoré kombinujú 10-20% pacientov s neuronálna lipofuscinóza. Kojenecké (Santaavuori-Haltia choroba) a neskoré infantilné (alebo Jansky-Bilshovskyho choroba) formy sa vyskytujú u detí vo veku od 6 mesiacov do 4-4,5 rokov.

Formy mladistvých a dospelých sú charakterizované klinickým polymorfizmom a širokým rozsahom veku nástupu ochorenia - od 4 do 10 rokov, so zvyšujúcim sa poklesom videnia, čo vedie k slepote, zhoršeným kognitívnym funkciám. Progresívna demencia sa prejaví po 4-7 rokoch. Vo veku 15 - 20 rokov sa vyskytujú záchvaty a skorý nástup záchvatov zvyčajne koreluje so závažným priebehom ochorenia a jeho rýchlym progresom. Poruchy pohybu, ktoré sa objavujú vo veku 15-18 rokov, sú rôzne: extrapyramidové (rigidita, dystónia), pyramidálne poruchy, ataxia, postupná regresia motorického vývoja. Po niekoľkých rokoch pacienti už nechodia. Myoclonias sú menej časté. Vývoj kardiomyopatií je charakteristický pre juvenilné formy patológie. Existujú určité typy mutácií, ktoré vedú k závažnejšiemu priebehu ochorenia. Forma pre dospelých (Koufsova choroba) je charakterizovaná absenciou zrakového poškodenia (začína vo veku 30 rokov), avšak pacienti majú dyskinézu tváre a vyvíjajú sa myoklonické záchvaty. Niekedy sa prejavuje klinický obraz psychózy. Smrť nastáva po 30-40 rokoch.

Atypické formy sa vyznačujú neskorším nástupom, môžu byť sprevádzané patológiou sietnice, demenciou a kŕčmi.

MRI mozgu je dôležitá pre diagnostiku, pri ktorej sa zistí mozgová a cerebrálna atrofia, pokles hustoty

mozgových látok v talame a bazálnych gangliách. Zreteľné zmeny sa zvyčajne vyskytujú s trvaním ochorenia dlhším ako 4 roky.