Nová liečba hepatitídy C

Oficiálne štatistiky WHO tvrdia, že najmenej 150 miliónov ľudí je nositeľom vírusu hepatitídy C (HCV infekcia). Medzi nimi každoročne zomrie 300 tisíc ľudí v dôsledku zlyhania pečene spôsobeného vírusovou záťažou. V Rusku, štatistiky počtu infikovaných "pláva" kvôli nedostatku spoľahlivých údajov. Odborníci sa však domnievajú, že epidemiológia v Ruskej federácii je približne 5-7 miliónov nakazených, čo zodpovedá 2,5% celkového počtu obyvateľov krajiny.

„Voľné“ zaobchádzanie v Ruskej federácii

V súčasnosti je jedinou liečbou hepatitídy C priebeh interferónu, prípadne v kombinácii s ribavirínom, hoci sa klinicky dokázalo, že jeho účinnosť nepresahuje 40%. Okrem toho sa nedá nazvať široko dostupným, pretože je potrebný priebeh 12 - 36 mesiacov, ktorého náklady sa pohybujú od 0,5 do 1 milióna rubľov. V priemere liečba jedného pacienta stojí 840 tisíc rubľov.

V tejto súvislosti Ministerstvo zdravotníctva Ruskej federácie realizuje špeciálne programy tzv. Od roku 2007 do roku 2009 V rôznych regiónoch krajiny boli financovaní pacienti trpiaci chronickou hepatitídou C. V skutočnosti však vzhľadom na obrovský zoznam byrokratických postupov len 10% pacientov v núdzi absolvovalo voľný kurz. Od roku 2010 začali bezplatne liečiť iba tých, ktorí sú súčasne infikovaní infekciou HCV aj HIV. Preto väčšina občanov Ruskej federácie v skutočnosti nie je k dispozícii.

Dá sa povedať, že v auguste 2016 bol spustený program rozdelenia rizika, ktorý je pod dohľadom hlavného hepatológa Ministerstva zdravotníctva, P.O. Bogomolov. Zvláštnosťou tohto programu je zmena paradigmy implementácie obchodných aktivít farmaceutickými spoločnosťami. To znamená, že lieky pre pacientov s hepatitídou C budú obstarané prostredníctvom odloženej platby. Okrem toho, plné náklady na výrobu budú vyplatené len vtedy, ak sa po použití liekov pacienti skutočne stanú lepšími.

Prebiehajú rokovania o podobnom systéme spolupráce s niekoľkými farmaceutickými spoločnosťami. Navyše, podľa Bogomolov, nielen domáci, ale aj zahraniční výrobcovia vyjadrili túžbu zúčastniť sa na tomto projekte. Špecifické značky však ešte neboli vymenované a ešte nie je známe, aké byrokratické ťažkosti budú ľudia musieť čeliť, aby sa mohli zúčastniť na tomto programe.

Nové lieky

Nielen vysoká prevalencia infekcie povzbudzuje vedcov k vývoju nových liekov, ale aj k nízkej účinnosti, vysokým nákladom a mnohým vedľajším účinkom, ktoré sú charakteristické pre klasickú liečbu interferónom a ribavirínom. Hlavným zameraním výskumu je vývoj liekov, ktoré priamo zničia vírus a znížia jeho replikáciu bez hepatotoxických vedľajších účinkov. Dôležitú úlohu zohrávajú štúdie molekulárnej štruktúry vírusu na izolovanie hlavných fragmentov DNA, ktoré stimulujú vývoj patologického procesu.

V priebehu výskumu boli vyvinuté inhibítory vírusových polymeráz a proteínov, ktoré vykazovali pomerne vysokú účinnosť. Väčšina lekárov sa však domnieva, že tieto lieky nie sú nezávislé a sú účinné len v kombinácii s interferónom. Niektoré pokročilé formy liekov vám však umožňujú modifikovať antivírusovú liečbu a zanechať hepatotoxické účinné látky.

Ak názov lieku končí „-previrom“, potom patrí do skupiny inhibítorov vírusovej proteázy, ak je „-buvir“ - potom do inhibítorov polymerázy a ak „-vir“ - potom do inhibítorov proteínu NS5A. Experimentálne liečivá, najmä mikro-RNA blokátory vírusu (Miravirsen), sú zahrnuté v samostatnej skupine.

Telaprevir, Botseprevir, Narlaprevir

Prvým úspešným vývojom v oblasti vytvárania účinných liekov proti infekcii HCV boli Telaprevir (Inviso) a Boceprevir. Tieto lieky riadené pôsobením, ktoré patria do skupiny inhibítorov proteáz, boli vyvinuté v roku 2011. Počas troch rokov sa uskutočnili klinické skúšky v Spojených štátoch a Európe, v dôsledku čoho sa zistila ich účinnosť.

Až do príchodu Telapreviru a Bocepreviru bol v roku 2004 vyvinutý inhibítor proteázy BILN 206. Štúdie ukázali, že táto látka po dobu dvoch dní znížila vírusovú záťaž o 100-1000 krát. Avšak droga nešla do predaja kvôli svojej vysokej kardiotoxicite.

Telaprevir (priebeh 12 týždňov) a Boceprevir (priebeh 24 týždňov) sa predpisujú vo forme spoločnej trojstupňovej liečby, ktorú pacienti veľmi dobre znášajú. Koncepcia trojstupňovej terapie znamená simultánny príjem Telapreviru alebo Bocepreviru, interferónu a ribavirínu. Z vedľajších účinkov je možno mierne mierne svrbenie kože a porucha chuti. Bolo zistené, že účinnosť týchto liekov je významne zvýšená z 34% na 81%, ak pacient predtým užíval Interferon a Ribavirin. Ale zatiaľ čo priemerná účinnosť týchto liekov je len 60%.

Zistilo sa, že Telaprevir prispieva k akumulácii rezistentných mutagénnych foriem vírusu v tele. Hoci lekári sa domnievajú, že sa už vytvorili počas patogenézy hepatitídy C. Počet mutagénov je 0,2 - 2% všetkých vírusových buniek.

Zaujímavejší vývoj možno nazvať Narlaprevir - droga vytvorená ruskými vedcami v roku 2009. Ihneď po syntéze stabilného molekulárneho komplexu sa začali rozsiahle klinické skúšky a v roku 2016 sa získali spoľahlivé výsledky. Ukázalo sa, že po šesťmesačnom kurze u pacientov s 1. genotypom HCV infekcie bola zaznamenaná pretrvávajúca virologická odpoveď u 89% primárnych pacientov au 70% pacientov, ktorí už užívali liečbu interferónom. Tieto výsledky majú veľký význam, pretože liečba interferónom + režimom ribavirínu ukázala pozitívny trend u 59% pacientov, resp. 24% pacientov.

Vývoj Narlaprevir bol vykonaný v spojení s Texas Institute of Liver, a celkovo 700 miliónov rubľov bolo vynaložené na tento projekt, z ktorých 120 miliónov bolo z rozpočtových prostriedkov. Bolo oznámené o uvoľnení tejto drogy na širokom trhu, a výrobca sľúbil, že jeho cena bude niekoľkokrát nižšia ako jeho zahraničné náprotivky. Existujú dôkazy o tom, že sa teraz vyrába v továrni v Jaroslavli, kde sa predáva pod obchodným názvom Arlansa.

sofosbuvir

Ďalším smerom medzi novými liekmi je Sofosbuvir, nukleotidový analóg predávaný pod obchodným názvom Sovaldi. Je zahrnutý do zoznamu najdôležitejších liekov WHO, ale jeho náklady sa môžu nazvať premrštenými pre bežného človeka. V súčasnosti sa používa niekoľko liečebných režimov s liekom Sofosbuvir:

Klinické štúdie ukázali, že použitie lieku Sofosbuvir môže znížiť trvanie liečby interferónom 2 - 4-krát a významne znížiť počet vedľajších účinkov.

Hlavné výrobné sily sú lokalizované v Indii a tu sa Sofosbuvir vyrába pod tuctom rôznych obchodných mien. V skutočnosti sú všetky v skutočnosti vyrábané v dvoch továrňach nachádzajúcich sa v rôznych mestách a neexistuje zásadný rozdiel medzi vlastnosťami výroby. Tablety prvej spoločnosti alebo továrne (Hetero Laboratories Limited) majú svetložltú farbu s nápismi "S14" a "H" na bokoch. Tablety druhej spoločnosti (Natco Pharma Limited) sú vyrobené v hnedej farbe a majú nápis "400". To je celý rozdiel a ich zloženie a princíp farmakologického účinku je rovnaký.

A čo je najdôležitejšie, všetky produkty Sofosbuvir predávané sú rovnaké tablety vyrobené v Indii. Sú distribuované iba s rôznymi názvami a rôznymi cenami, inými slovami, ide o marketingový kurz sprostredkovateľov. Preto nemá zmysel brať drahšiu drogu, pretože je už drahá. Medzi predanými generikami (vysoko kvalitné náprotivky) môžete venovať pozornosť Hepcvir, MyHep, Sofolanork, Virso, Hepcee, Cimivir, atď.

Sofosbuvir +...

Sofosbuvir zostáva od roku 2013 až po súčasnosť jednou z najdôležitejších zložiek terapie bez interferónu. Preto sa používa ako hlavná účinná látka v kombinácii s inými liekmi. V dôsledku syntézy niekoľkých chemických zložiek boli vytvorené prípravky s nasledujúcimi obchodnými názvami:

• Epclusa (Sofosbuvir + Velpatasvir) - tento inhibítor polymerázy bol schválený FDA, zodpovedným za monitorovanie a kvalitu amerických liekov, ako účinný nástroj bez interferónovej terapie na korekciu pacientov s akýmkoľvek genotypom HCV. Ľudia bez cirhózy dostávajú trojmesačný kurz, ktorého účinnosť je 100% s 2., 4. a 6. genotypom a 98% so zvyškom. Pacientom s kompenzovanou cirhózou sa predpisuje trojmesačný kurz, ktorého účinnosť podľa výsledkov klinických štúdií je 83%. Ak dávate ľuďom liek počas 6 mesiacov, potom sa u 86% pacientov dosiahne pretrvávajúca virologická odpoveď. Tí, ktorí trpia dekompenzovaným štádiom cirhózy, vykazovali šesťmesačný priebeh Epclusy spolu s Ribavirinom, čo umožnilo vyliečiť 94% pacientov. Treba však poznamenať, že náklady na drogy v Spojených štátoch predstavujú 75 000 USD;
• Harvoni (Sofosbuvir + Ledipasvir) je tretím liekom schváleným WHO na liečbu chronickej hepatitídy C, ale je účinný len pri prvom genotype. V dôsledku klinických štúdií sa ukázalo, že účinnosť lieku Harvoni je rovnaká aj pri monoterapii a pri súčasnom podávaní s ribavirínom. Trvalý virologický účinok je pozorovaný u 99% pacientov s fibrotickou degeneráciou pečene au 95% pacientov s cirhózou. Do roku 2015 bola droga Sovaldi zakúpená v Gruzínsku na štátny liečebný program, pod ktorým 20 tisíc ľudí zo 160 tis. V roku 2016 sa gruzínske ministerstvo zdravotníctva rozhodlo kúpiť Harvoni, pretože takýto režim liečby je o niečo lacnejší a efektívnejší. Generics Hepcinat LP a Twinvir majú podobný účinok a účinok.

Otázka vhodnosti nákupu generík je teraz otvorená. Tí, ktorí dostávajú drahé zaobchádzanie s originálnymi drogami v Nemecku, Izraeli alebo Spojených štátoch, tvrdia, že to môže pomôcť len ona. Ľudia s miernejšou finančnou situáciou hovoria, že nie je potrebné preplatiť, pretože generiká tiež pomáhajú zotaviť sa. Preto sa spory riešia len finančne. Koniec koncov, ak trojmesačný kurz Harvoni stojí $ 50,000, potom ten istý Twinvir bude stáť $ 2100.

Avšak, pri nákupe analógov je veľmi dôležité, aby sa nedostali do falošných. Oficiálna generická výroba s licencovanou franšízou sa nachádza iba v Indii. Kvalita analógov vyrábaných v Číne alebo Egypte je stále na pochybách.

Neprimerane vysoké ceny liekov ako Harvoni, Telaprevir a iní výrobcovia to vysvetľujú takto: „je to stále lacnejšie a bezpečnejšie ako transplantácia“. To znamená, že takéto náklady sú komerčne realizované a nesúvisia s technologickými problémami výroby liekov.

Sofosbuvir + Daclatasvir / Simeprevir

Okrem kombinovaných liekov, ktoré sa skladajú z lieku Sofosbuvir, môže pacient užívať lieky samostatne, napríklad Sofosbuvir s liekom Daclatasvir alebo Simeprevir. Kombinácia Sofosbuvir + Ledipasvir sa už nepovažuje za kombináciu dvoch samostatných liekov v dôsledku uvoľňovania Harvoni a generík.

Pokiaľ ide o Daclatasvir a Simeprevir, obaja boli prepustení v roku 2015 ako doplnok k lieku Sofosbuvir, aby sa zvýšila jeho účinnosť. Prítomnosť týchto komponentov však len zvýšila náklady na všeobecnú terapiu o 66 000 USD a v dôsledku toho dosiahla sumu 170 000 USD (v roku 2015 Spojené štáty). Uprednostňuje sa jeden alebo iný typ terapie v závislosti od individuálnej anamnézy a aktuálneho stavu pacienta. Teraz lekári ponúkajú takéto liečebné režimy:

VICTRELIS® (Boseprevir)

Cena: Orientačná cena na začiatku roka 2013 je 4000 $ za balík (mesačná sadzba).

zloženie:

účinná látka: boceprivir;
1 kapsula obsahuje 200 mg bocepreviru;
mikrokryštalická celulóza, laktóza, predželatínovaný škrob, sodná soľ kroskarmelózy, laurylsulfát sodný, stearát horečnatý.
Kapsula: veko obsahuje oxid železitý červený (E 172), žltý oxid železitý (E 172), oxid titaničitý, želatínové puzdro: obsahuje žltý oxid železitý (E 172), oxid titaničitý, želatínu.

Forma dávkovania
Kapsule.

Farmakoterapeutická skupina
Antivirotiká na systémové použitie. Inhibítory proteázy.

ATC kód J05A E12.

Klinické charakteristiky.

Indikácie na použitie

VICTRELIS® (Boceprevir) je indikovaný na liečbu chronickej hepatitídy C v kombinácii s peginterferónom alfa a ribavirínom u dospelých pacientov (18 rokov a starších) s prvým genotypom vírusu a kompenzovaným ochorením pečene, vrátane cirhózy pečene, ktorí predtým neboli liečení, alebo tých, ktorí neboli liečení. na predchádzajúcu liečbu interferónom a ribavirínom. VICTRELIS ® sa nemá používať ako monoterapia, ale len v kombinácii s peginterferónom alfa a ribavirínom.

• citlivosť na účinnú látku alebo na ktorúkoľvek pomocnú látku lieku.

• Kombinované použitie s liekmi, ktorých klírens vo veľkej miere závisí od CYP3A4 / 5 as vysokou koncentráciou v plazme, ktorá viaže ťažké a / alebo život ohrozujúce javy: midazolam a triazolam, bepridil, pimozid, lumefantrin, halofantrín, inhibítory tyrozínkinázy, simvastatín, lovastatínu a derivátov námeľa.

Dávkovanie a podávanie.

Liečbu liekom Viktralis má vykonávať lekár so skúsenosťami s liečbou hepatitídy C.

VICTRELIS® sa používa v kombinácii s peginterferónom alfa a ribavirínom. dávkovať

VICTRELIS® je 800 mg (štyri 200 mg kapsuly) trikrát denne (každých 7–9 hodín) s jedlom. Dávka môže byť rôzna pre rôzne skupiny pacientov, napríklad pre pacientov s cirhózou pečene.

Maximálna dávka je 2400 mg.

Užívanie lieku bez jedla môže viesť k zníženiu jeho účinnosti.

Schéma použitia lieku VICTRELIS ® ako súčasť kombinovanej liečby u pacientov bez cirhózy pečene, ktorí predtým neboli liečení, čiastočne reagovala alebo relapsovala počas predchádzajúcej liečby interferónom a ribavirínom.

• Začatie liečby peginterferónom alfa a ribavirínom počas 4 týždňov (1 - 4 týždne liečby).

• Pridanie VICTRELIS® 800 mg (štyri kapsuly 200 mg) trikrát denne (každých 7-9 hodín)

peginterferón alfa a ribavirín po 4 týždňoch liečby. Na základe odpovede pacienta na liečbu (zmiznutie HCV-RNA a 8., 12. a 24. týždeň liečby) sa stanoví trvanie liečby (pozri tabuľku 1).

Tabuľka 1. Stanovenie trvania liečby

Ak je hladina HCV-RNA pacienta v 12. týždni väčšia alebo rovná 100 IU / ml alebo sa zistí v 24. týždni, liečba sa má ukončiť.

Hladina HCV-RNA v plazme sa meria pomocou analyzátora Roche COBAS® TaqMan®.

s dolnou hranicou kvantifikácie 25 IU / ml.

Všetci pacienti s cirhózou a pacienti s nulovou odpoveďou

Odporúčaná dĺžka liečby je 48 týždňov: 4 týždne liečby peginterferónom alfa a ribavirínom + 44 týždňov liečby peginterferónom alfa, ribavirínom a liekom Victrelos (pozri pravidlá ukončenia liečby, tabuľka 1). Liečba peginterferónom alfa, ribavirínom a Victreisom po prvých 4 týždňoch liečby peginterferónom alfa a ribavirínom má trvať najmenej 32 týždňov. Ak sa riziko vedľajších účinkov lieku Victralis zvyšuje (častejšie - anémia) a ak pacient netoleruje liečbu, je potrebné zvážiť možnosť užívania iba peginterferónu alfa a ribavirínu počas posledných 12 týždňov liečby. Ak pacient vynechá dávku a menej ako 2 hodiny zostáva do ďalšej dávky, vynechaná dávka sa má zrušiť. Ak pacient vynechá dávku a zostane viac ako 2 hodiny pred ďalšou dávkou, vynechaná dávka sa má užiť s jedlom a má sa obnoviť zvyčajný režim.

Zníženie dávky lieku Victralis sa neodporúča. Ak má pacient závažné nežiaduce reakcie spojené s peginterferónom alfa a / alebo ribavirínom, dávky týchto liekov sa majú znížiť (pozri návod na lekárske použitie týchto liekov). Victralis sa nemá podávať, ak sa neužívajú peginterferón alfa a ribavirín.

Špeciálne skupiny pacientov

Pacienti s renálnou a / alebo hepatálnou insuficienciou akejkoľvek závažnosti nepotrebujú úpravu dávky. Liek Victrelos sa neskúmal u pacientov s dekompenzovanou cirhózou.

Obrázok 1 Terapia u predtým neliečených dospelých pacientov bez cirhózy

Obrázok 2 Terapia u dospelých pacientov, u ktorých bola predchádzajúca liečba neúčinná

Obrázok 3: Terapia, určená virologickou odpoveďou, u nonrespondérov a všetkých pacientov s cirhózou

Najčastejšie nežiaduce reakcie na kombinovanú liečbu Viktralisom a peginterferónom alfa a ribavirínom boli slabosť, anémia, nauzea, bolesť hlavy. Najčastejšou príčinou zníženia dávky bola anémia, ktorá bola častejšia u pacientov, ktorí užívali liek Victralis v kombinácii s peginterferónom alfa-2b a ribavirínom, ako u pacientov, ktorí užívali peginterferón alfa-2b a ribavirín samostatne. Nežiaduce reakcie uvedené v tabuľke 2 možno rozdeliť do nasledujúcich kategórií podľa frekvencie: veľmi často (≥ 1/10), často (≥ 1/100 až ® pre fertilitu, ktorá bola zvrátená.

Štúdie o použití lieku Victrelos u gravidných žien sa neuskutočnili, preto je liek počas gravidity kontraindikovaný. Ženy v reprodukčnom veku počas užívania lieku musia používať účinné antikoncepcie.

Boceprevir sa vylučuje do materského mlieka, preto nie je možné vylúčiť riziko účinku lieku na novorodencov a dojčatá. Vzhľadom na pravdepodobnosť nežiaducich reakcií u dojčiat sa má dojčenie ukončiť pred liečbou.

Bezpečnosť a účinnosť bocepreviru u detí nebola doteraz stanovená.

Funkcie aplikácie

Liečba peginterferónom alfa a ribavirínom môže spôsobiť anémiu počas 4. týždňa liečby. Pridanie duálnej liečby Viktralisom je spojené s ďalším poklesom koncentrácie hemoglobínu až na 1 g / dl v 8. týždni. Preto pred začiatkom liečby, v 4. a 8. týždni av budúcnosti, je potrebné starostlivo sledovať krvný test. Ak je koncentrácia hemoglobínu v sére nižšia ako 10 g / dl (alebo 6,2 mmol / l), má sa upraviť anémia.

Kontrola zníženia dávky a / alebo pozastavenie užívania ribavirínu sú uvedené v pokynoch pre ribavirín.

Pridanie liečby liekom Victreis môže tiež viesť k neutropénii, ktorej závažnosť je vyššia ako pri použití peginterferónu alfa-2b a ribavirínu. U Victreisu sa pozorovala väčšia frekvencia život ohrozujúcich infekcií ako v kontrolnej skupine. Kontrola počtu neutrofilov by sa mala vykonávať na začiatku liečby a pravidelne v procese liečby. Odporúča sa rýchle vyšetrenie a liečba infekcie.

Počet krvných doštičiek pri užívaní lieku VICTRELIS ® sa tiež znížil v porovnaní s pacientmi, ktorí užívali dvojnásobnú dávku lieku. Ďalšie zmeny v laboratórnych parametroch sa týkali zvýšenia krvných triglyceridov u pacientov, kyseliny močovej a celkového cholesterolu.

Kombinované použitie peginterferónu alfa-2a v porovnaní s peginterferónom alfa-2b

Kombinácia lieku Victralis a peginterferónu alfa-2a bola spojená s vyšším výskytom neutropénie a infekcií.

Lieky obsahujúce drospirenón

Opatrnosť je potrebná u pacientov užívajúcich drogy obsahujúce drospirenón, ako aj u pacientov užívajúcich draslík šetriace diuretiká v dôsledku výskytu hyperkalémie. Aby sa tomu zabránilo, je potrebné zvážiť použitie iných antikoncepcií.

Aplikácia na pacientov s nulovou odpoveďou

Na základe údajov zo retrospektívnej analýzy uskutočnenej v 4. týždni u pacientov, ktorí užívali peginterferón alfa-2b a ribavirín, v porovnaní so základnou hodnotou, pacienti s nulovou odpoveďou môžu mať po pridaní k liečbe VICTRELIS® niektoré pozitívne reakcie.

Monoterapia inhibítormi HCV proteáz

Na základe výsledkov klinických štúdií nie je použitie lieku Victreis možné bez kombinovanej liečby vírusom hepatitídy C prostredníctvom vysokej pravdepodobnosti zvýšenia rezistencie. Nie je známe, aký účinok bude mať liečba Victrelisom na aktivitu inhibítorov HCV proteáz zavedených neskôr, vrátane opakovanej liečby Vikrelisom.

Použitie u pacientov s infekciou HIV

Bezpečnosť a účinnosť lieku Victralis v monoterapii av kombinácii s peginterferónom alfa a ribavirínom na liečbu chronického hepatitídy C genotypu 1 nebola dokázaná u pacientov s infekciou HIV a HCV. Klinický výskum prebieha.

Použitie u pacientov s vírusovou hepatitídou B

Použitie u pacientov s transplantáciou orgánov.

Použitie u pacientov s inými genotypmi vírusovej hepatitídy C

Existujú dôkazy o riziku predĺženia QT intervalu.

Použitie u pacientov so zriedkavými dedičnými poruchami

Pacienti so zriedkavými dedičnými poruchami vo forme galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú tento liek používať.

Starší pacienti

Počet pacientov starších ako 65 rokov, ktorí boli zaradení do klinických štúdií VICTRELIS®, nebol dostatočný na stanovenie rozdielu v dávkovaní. Skúsenosti ukazujú absenciu klinicky významného rozdielu medzi odpoveďou starších a mladých pacientov.

Schopnosť ovplyvniť rýchlosť reakcie pri riadení motorovej dopravy alebo iných mechanizmov

Niektoré reakcie pri používaní lieku Victelis v kombinácii s pegylovaným interferónom alfa a ribavirínom môžu ovplyvniť rýchlosť reakcie. Individuálna reakcia na VICTRELIS® v kombinácii s pegylovaným interferónom alfa a ribavirínom môže kolísať. Pacienti majú byť informovaní o prípadoch slabosti a závratov (pozri "Nežiaduce účinky"). Ďalšie informácie o pegylovanom interferóne alfa a ribaviríne nájdete v príslušných pokynoch.

Interakcia s inými liekmi a iné typy interakcií

Victrelos je účinný inhibítor CYP3A4 / 5 Liečivá, ktoré boli pôvodne metabolizované CYP3A4 / 5, môžu mať väčší účinok pri užívaní lieku VICTRELIS®, ktorý môže zvýšiť alebo predĺžiť terapeutické účinky a vedľajšie účinky (pozri tabuľku 3). Victralis neinhibuje ani neindukuje iné enzýmy CYP450. Liek je čiastočne metabolizovaný enzýmom CYP3A4 / 5. Kombinované použitie lieku VICTRELIS® s liekmi, ktoré indukujú alebo inhibujú CYP3A4 / 5, môže zosilniť alebo oslabiť účinok lieku Victreis.

Victelis v kombinácii s pegylovaným interferónom alfa a ribavirínom je kontraindikovaný, keď sa užívajú spolu s liekmi, ktorých klírens do značnej miery závisí od CYP3A4 / 5 a so zvýšenými plazmatickými koncentráciami, ktoré viažu ťažké a / alebo život ohrozujúce stavy, ako sú: perorálny midazolam amiodarón, astemizol, bepridil, pimozid, propafenón, chinidín a deriváty námeľa (dihydroergotamín, ergonovín, ergotamín, metylmergonín).

Údaje o farmakokinetických interakciách

Liečivá na terapeutické účely

Interakcia *

Odporúčania pre miestny príjem

ketokonazol

(ketokonazol 400 mg 2-krát denne + Victreis 400 mg)

boceprevir AUC ↑ 131%

boceprevir C_max ↑ 41%

boceprevir C_min neuplatňuje sa

Veľmi starostlivo sa predpisuje kombinácia lieku Victralis a ketokonazolu (alebo iných antimykotík).

Inhibítory nukleozidovej reverznej transkriptázy

tenofovir

(Tenofovir 300 mg jedenkrát denne + Victelis 800 mg 3-krát denne) t

boceprevir AUC ↔ 8% **

boceprevir C_max ↔ 5%

boceprevir C_min ↔ 8%

TUCFOVIR AUC ↔ 5%

tenofovir C_max ↑ 32%

Pre liek Victralis a Tenofovir nie je potrebná úprava dávky.

Nenukleozidové іngібіори ін overbreeding transcriptases

Efavirents

(efavirenz 600 mg jedenkrát + viclis 800 mg 3-krát denne) t

boceprevir AUC ↔ 19% **

boceprevir C_max ↔ 8%

boceprevir C_min ↓ 44%

efavirenz AUC 20%

efavirenz C_max ↔ 11%

Koncentrácia lieku Victrelis v plazme pred ďalšou dávkou bola znížená, keď sa užíval s efavirenzom. Klinický výsledok tohto poklesu nebol priamo vyhodnotený.

ritonavir

(ritonavir 100 mg jedenkrát + viclis 400 mg 3-krát denne) t

boceprevir AUC ↔ 19%

boceprevir C_max ↓ 27%

boceprevir C_min % 4%

Nie sú k dispozícii údaje o použití ritonaviru v kombinácii s inhibítormi proteáz. V prípade lieku Victralis a ritonaviru nie je potrebná úprava dávky.

Drospirenón / etinyl Estradiol

(Drospirenón 3 mg raz + etinylestradiol 0,02 mg jedenkrát + Victreis 800 mg 3-krát denne)

Drospirenón AUC ↑ 99%

Drospirenón C_max ↑ 57%

etilestradiol AUC ↓ 24%

(Drospirenón je inhibítor CYP3A4 / 5)

Pacienti majú byť opatrní pri stavoch, ktoré môžu viesť k hyperkalémii alebo u pacientov užívajúcich draslík šetriace diuretiká. Je potrebné zvážiť použitie iných antikoncepcií.

Midazolam (orálne)

(4 mg raz perorálne + vikrelis 800 mg 3-krát denne) t

Midazolam AUC ↑ 430%

Midazolam C_max ↑ 177%

Kombinované použitie s Viktralisom je kontraindikované

* Interakcia lieku Victrelis s inými liekmi (zmena priemerného odhadu pomeru Victreis v kombinácii s liekmi užívanými v rovnakom čase / Victreis samostatne): ↓ - zníženie priemerného hodnotenia pomeru> 20%; ↑ - zvýšenie priemerného odhadu pomeru> 25%; žiadny účinok (↔) - zníženie priemerného odhadu pomeru ≤ 20% alebo zvýšenie priemerného odhadu pomeru ≤ 25%.

‡ V kohortnej štúdii s kombinovanou terapiou je plocha pod krivkou závislosti koncentrácie od času 200 mg a 400 mg.

Farmakologické vlastnosti

Victrelos je inhibítor NS3 proteázy vírusu hepatitídy C (HCV). Kovalentne, ale viaže sa späť na aktívnu serínovú (Ser139) NS3 proteázu s použitím funkčnej skupiny (a) -ketoamidu, ktorá inhibuje vírusovú replikáciu v hostiteľských bunkách infikovaných HCV Antivírusová aktivita v bunkovej kultúre v biochemickej vzorke hodnotila antivírusovú aktivitu relatívne Botsprevir pomalého viazania inhibítory NS3 proteázy v HCV replikónovom systéme. V 72-hodinovom teste bunkovej kultúry boli hodnoty inhibičnej koncentrácie IC50 a IC90 pre boceprevir približne 200 nM a 400 nM. Zníženie množstva replikónu RNA je vysokou prioritou v čase liečby. Ošetrenie IC90 počas 72 hodín viedlo k 1 log poklesu hladiny RNA replikónu. Pokračovanie liečby v deň 15 viedlo k 2 log poklesu hladiny RNA replikónu. Vyhodnotenie rôznych kombinácií bocepreviru a interferónu alfa-2b, ktoré poskytujú 90% inhibíciu replikónovej RNA, ukázalo ďalší účinok; dôkaz interakcie alebo antagonizmu.

V biochemických a replikónových vzorkách bola stanovená rezistencia na víťazstvo. Účinok lieku Victrelis sa znížil (2-10-krát) nasledujúcimi hlavnými rezistentnými aminokyselinovými mutantmi súvisiacimi s rezistenciou (RAV): V36M, T54A, R155K a V170A. Strata účinnosti (viac ako 50-krát) sa pozorovala s mutantmi aminokyselín asociovanými s rezistenciou: A156T. Replikón, ktorý nesie mutant A156T, je menej životaschopný ako replikón, ktorý nesú iné RAV. Viacnásobné zvýšenie rezistencie pri duálnej RAV je približne rovnaké ako súčin indikátorov rezistencie jednotlivých RAV Kombinovaná analýza pacientov, ktorí neboli predtým liečení, a pacientov, ktorých predchádzajúca liečba sa ukázala ako neúčinná, ktorá počas 4 týždňov dostávala peginterferón alfa-2b a ribavirín, po ktorých boli dodatočne liečení liekom Victralis. Štúdie 800 mg 3-krát denne v štúdiách fázy III ukázali, že 15% pacientov malo RAV, ktoré neboli na začiatku. Analýza vzoriek ukázala, že 53% pacientov, ktorí užívali Viktralis, ktorí nedosiahli trvalú virologickú odpoveď, mali RAV, ktoré neboli na začiatku. Náhradky aminokyselín V36M (61%), R155K (68%) u pacientov infikovaných vírusmi genotypu 1a a T54A (42%), T54S (37%), A156S (26%) a V170A (32%) boli najčastejšie zistené u týchto pacientov u pacientov infikovaných vírusmi genotypu 1b. U pacientov užívajúcich liek Victelis bola citlivosť na interferón (ako sa zistilo znížením ≥ 1-log10 vírusovej záťaže v 4. týždni liečby) spojená s detekciou menšieho počtu RAV a medzi týmito pacientmi mala RAV 6% a medzi pacientmi so znížením vírusovej záťaže. 4. týždeň liečby

Boseprevir sa absorboval po podaní s priemerným Tmax 2 hodiny. AUC, Cmax a Cmin v rovnovážnom stave sa nezvýšili úplne v pomere k dávkam a jednotlivé úrovne interakcie sa výrazne prekrývali pri dávkach 800 mg a 1200 mg, pričom vykazovali nižšiu absorpciu pri vyšších dávkach. Akumulácia je minimálna a farmakokinetický rovnovážny stav sa dosiahne približne po 1 dni užívania lieku 3-krát denne U zdravých dobrovoľníkov, ktorí dostávali boceprevir len 800 mg 3-krát denne, bol účinok lieku charakterizovaný nasledujúcimi indikátormi: AUC (t) 6147 ng-g / ml Cmax 1913 ng / ml Cmin 90 ng / ml. Výsledky farmakokinetickej štúdie boli rovnaké u zdravých dobrovoľníkov a pacientov infikovaných HCV.

Absolútna biologická dostupnosť lieku Victreis sa neskúmala.

Victrilis sa má používať s jedlom. Pri tomto príjme 800 mg 3-krát denne potrava zlepšila expozíciu bocepreviru o 60% v porovnaní s hladovaním nalačno. Biologická dostupnosť bocepreviru bola podobná bez ohľadu na typ potravy (napríklad s vysokým alebo nízkym obsahom tuku) a na to, či sa liek užíval 5 minút pred jedlom, počas jedla alebo bezprostredne po jedle.

Boceprevir má priemerný distribučný objem (Vd / F) približne 772 litrov, keď dosiahne rovnovážnu koncentráciu. Po užití jednej dávky lieku je 800 mg väzby na plazmatické proteíny približne 75%. Boseprevir má formu zmesi približne dvoch rovnakých častí diastereomérov, ktoré rýchlo koexistujú v krvnej plazme. Pomer diastereomérov je 2: 1, pričom dominantné diastereoméry sú farmakologicky aktívne a ostatné diastereoméry sú neaktívne.

Štúdie in vitro ukázali, že botsprevir sa primárne metabolizuje s Alda-keto-reduktázou na metabolity so zníženými ketónmi, ktoré nie sú aktívne proti vírusu hepatitídy C. Po perorálnom podaní 800 mg bocepreviru značeného 14C boli najviac cirkulujúce metabolity v krvi. diastereomérna zmes metabolitov so zníženými ketónmi, ktorej expozícia prekročila expozíciu bocepreviru približne 4-krát.

Boseprevir sa uvoľňuje z plazmy s priemerným polčasom (½) približne 3,4 hodiny. Priemerný celkový klírens (CL / F) bocepreviru z tela je približne 161 l / h. Po perorálnom podaní 800 mg bocepreviru značeného 14C sa približne 79% dávky vylúčilo stolicou a 9% močom. Tieto údaje naznačujú, že boceprevir sa vylučuje primárne pečeňou.

Základné fyzikálne a chemické vlastnosti: biely alebo takmer biely prášok v kapsulách s veľkosťou "0", ktorý sa skladá zo žltkastého (bieleho) tela s nepriehľadným kódom ID lieku "314", aplikovaného červenou farbou a žltohnedého viečka s logom, nanesené v červenej farbe.

Uchovávajte pri teplote 2 až 8 ° C mimo dosahu detí. Skladovanie je možné pri teplote neprevyšujúcej 30 ° C, ale len 3 mesiace.

336 kapsúl (12 kapsúl v blistri, 7 blistrov vo vnútornej škatuli, 4 vnútorné škatule vo vonkajšom obale č. 1).

Výrobca "vo veľkom": Schering-Plough (Singapur) PTE Ltd, Singapur / Schering-Plough (Singapur) PTE Ltd, Singapur.

Druhotné balenie, testovanie a uvoľňovanie série: Schering-Plough Labo NV, Belgicko / Schering-Plough Labo NV, Belgicko.

Alternatívne testovanie: Merck Sharp & Dome B.V., Holandsko / Merck Sharp Dohme BV, Holandsko Umiestnenie: 70 Tuas West Drive, 638414 Singapur / 70 Tuas West Drive, 638414 Singapur Priemyselný park 30, Heist-op-den-Berg, Antverpy, B-2220, Belgicko.Industriepark 30, Heist-op- den-Berg, Antverpy, B-2220, Belgicko Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Holandsko / Waarderveg 39, 2031 BN Haarlem, Holandsko.

Telaprevir (Telaprevir)

Obsah

Štruktúrny vzorec

Ruský názov

Názov latinskej látky Telaprevir

Chemický názov

Hrubý vzorec

Farmakologická skupina látky Telaprevir

Nosologická klasifikácia (ICD-10)

Kód CAS

Charakteristika látky Telaprevir

Inhibítor NS3 / 4A proteázy vírusu hepatitídy C. Telaprevir je biely až takmer biely prášok, rozpustnosť vo vode je 0,0047 mg / ml. Molekulová hmotnosť 679,85.

farmakológia

Telaprevir je inhibítor serínovej NS3 / 4A proteázy vírusu hepatitídy C, ktorý je nevyhnutný na replikáciu vírusu.

Aktivita telapreviru proti vírusu hepatitídy C (HCV) (štúdie in vitro) t

Pri použití metódy biologického hodnotenia hodnoty HCV replikónu subtypu 1B IC₅₀ čo sa týka HCV divokého typu, bolo 0,354 uM, čo bolo porovnateľné s hodnotou IC₅₀ vo vzťahu k vírusovému podtypu 1A, ktorý predstavoval 0,28 μm.

Varianty HCV spojené s absenciou virologickej odpovede na liečbu alebo s výskytom relapsu boli identifikované metódou biologického hodnotenia replikónu - miestne riadenou mutagenézou. Varianty V36A / M, T54A / S, R155K / T a A156S poskytli in vitro nižšiu rezistenciu na telaprevir (3 - 25-násobné zvýšenie IC₅₀ telaprevir) a varianty A156V / T a V36M + R155K boli spojené s vyššou hladinou rezistencie na telaprevir (> 25-násobné zvýšenie IC₅₀ telaprevir). Varianty replikónu vytvorené pomocou sekvencií odvodených z materiálu pacienta vykazovali podobné výsledky.

In vitro bola schopnosť replikácie variantov rezistentných voči telesnej rezistencii nižšia ako schopnosť replikovať takéto varianty pri analýze vírusu divokého typu.

Krížová rezistencia (odpor)

Varianty rezistentné voči telapreviru sa analyzovali na skríženú rezistenciu voči členom triedy inhibítorov proteáz v systéme replikónu HCV. Replikóny s jednoduchými substitúciami v polohe 155 alebo 156 a dvojité varianty so substitúciami na zvyškoch 36 a 155 demonštrovali skríženú rezistenciu na všetky inhibítory proteáz so širokým rozsahom citlivosti použitým v experimente. Všetky študované varianty rezistentné voči telapreviru zostali úplne citlivé na interferón alfa, ribavirín a nukleozidové a nenukleozidové inhibítory HCV polymerázy v systéme replikonu. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o opakovanej liečbe pacientov, ktorí mali neúčinnú liečbu založenú na inhibítore HCV proteázy NS3 / 4A, ako je telaprevir, a v súčasnosti neexistujú žiadne klinické údaje, ktoré by naznačovali uskutočniteľnosť opätovného vedenia liečby telaprevirom.

Vyhodnotenie EKG. Účinok telapreviru v dávke 750 a 1875 mg na QTc interval bol hodnotený v komplexnej klinickej štúdii QT intervalu (dvojito zaslepené, dvojito simulované, randomizované, placebom a aktívne kontrolované (moxifloxacín 400 mg) štvorsekundové prierezové štúdie) u 44 ľudí. V štúdii s dokázanou schopnosťou detegovať malé účinky bola horná hranica jednostranného 95% CI pre najväčší korigovaný QTc interval korigovaný na placebo korigovaný pomocou Fridericiovho vzorca (QTcF) pod prahovou hodnotou 10 ms. Dávka 1875 mg je dostatočná na predloženie klinického scenára s vysokou expozíciou.

Farmakokinetika telapreviru sa skúmala u zdravých dospelých dobrovoľníkov a pacientov s chronickou infekciou vírusom hepatitídy C. Telaprevir sa podával perorálne počas jedla v dávke 3 tab. 375 mg (celkovo 1125 mg) dvakrát denne počas 12 týždňov v kombinácii s peginterferónom alfa a ribavirínom. Koncentrácie telapreviru v krvi boli vyššie, keď sa užívali súčasne s peginterferónom alfa a ribavirínom, ako s telaprevirom samotným. Koncentrácie telapreviru boli rovnaké ako pri súčasnom užívaní s peginterferónom alfa-2a a ribavirínom a súčasne sa užívali s peginterferónom alfa-2b a ribavirínom.

Pri požití sa telaprevir s najväčšou pravdepodobnosťou vstrebáva do tenkého čreva. Nie sú žiadne údaje o absorpcii v hrubom čreve. C_max Plazmatický telaprevir sa dosahuje za 4-5 h. Štúdie in vitro na ľudských bunkách Caco-2 ukázali, že telaprevir je substrát P-gp.

AUC _0-24 Telaprevir v rovnovážnom stave bol rovnaký bez ohľadu na to, či sa denná dávka 2250 mg užívala v troch (750 mg každých 8 hodín) alebo dvoch (1250 mg 2-krát denne). Koncentrácia telapreviru sa zvýšila o 20% pri súčasnom užívaní s vysokokalorickými potravinami s vysokým obsahom tuku (56 g tuku, 928 kcal) v porovnaní so súčasným požitím štandardného obsahu kalórií (21 g tuku, 561 kcal).

Telaprevir sa má užívať s jedlom, pretože pri užívaní telapreviru na lačný žalúdok sa AUC znížila o 73%, o 26% - pri užívaní nízkokalorických potravín s vysokým obsahom bielkovín (9 g tuku, 260 kcal) a 39% - pri užívaní nízkokalorických potravín s nízkym obsahom tuku (3, 6 g tuku, 249 kcal) v porovnaní so súčasným požitím potravy normálneho kalórie.

Telaprevir je 59–76% viazaný na plazmatické proteíny, hlavne alfa₁-kyslý glykoproteín a albumín. Po požití je zrejmý V_d 252 litrov s individuálnou variabilitou 72,2%.

Telaprevir sa extenzívne metabolizuje v pečeni hydrolýzou, oxidáciou a redukciou. Jeho početné metabolity sa našli vo výkaloch, krvnej plazme a moči. Pri opätovnom požití sú hlavnými metabolitmi telapreviru R-diastereomér telapreviru, ktorý je 30-krát menej účinný v porovnaní s telaprevirom, kyselinou pyrazínovou a neaktívnym metabolitom telapreviru, ktorý je redukovaný alfa-ketoamidovou väzbou.

Štúdie in vitro s použitím izoforiem rekombinantného ľudského cytochrómu P450 (CYP) ukázali, že izoenzým CYP3A4 je hlavnou izoformou CYP zodpovednou za metabolizmus sprostredkovaný telaprevirom CYP.

Štúdie in vitro s použitím rekombinantných aldoketoreduktáz ukázali, že tieto a prípadne ďalšie reduktázy sú tiež zodpovedné za metabolizmus telapreviru. Na hydrolýze telapreviru sa podieľajú aj iné proteolytické enzýmy. Štúdie využívajúce rekombinantné ľudské izoenzýmové systémy CYP preukázali, že telaprevir je inhibítorom izoenzýmu CYP3A4. Neexistujú dôkazy o in vitro inhibícii izoenzýmov CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6 telaprevirom. In vitro nebola zistená indukcia izoenzýmov CYP1A2, CYP2B6, CYP2C a CYP3A. Na základe výsledkov klinických štúdií liekových interakcií však nemožno vylúčiť indukciu metabolických enzýmov s telaprevirom.

Štúdie in vitro ukázali, že telaprevir nie je inhibítorom UGT1A9 alebo UGT2B7. In vitro štúdie rekombinantného UGT1A3 ukázali, že telaprevir môže tento enzým inhibovať. Klinický význam tohto javu je nejasný Súčasné podávanie telapreviru s jednorazovou dávkou buprenorfínu, čiastočným substrátom UGT1A3 a zdravými dospelými dobrovoľníkmi neviedlo k zvýšeniu systémovej expozície buprenorfínu. In vitro nebola detegovaná žiadna inhibícia alkoholovej dehydrogenázy telaprevirom.

Transportné proteíny. Podľa štúdií in vitro je telaprevir inhibítorom polypeptidových nosičov organických aniónov - OATP1 B1 a OATP2 B1.

In vitro inhibícia nosičov organických katiónov (OCT) OCT2 alebo nosičov organických aniónov (OAT) OAT1 nebola pozorovaná telaprevirom.

Telaprevir je slabý in vitro inhibítor rodiny proteínov MATE (multidrug a toxín), MATE1 a MATE2K, ktoré sú zodpovedné za multirezistenciu a elimináciu toxínov z bunky, s IC₅₀ 28,3 a 32,5 uM. Klinický význam tohto účinku nie je v súčasnosti známy.

Po perorálnom podaní jednorazovej dávky 750 mg telapreviru značeného 14 C zdravým dobrovoľníkom sa 90% celkovej rádioaktivity zistilo vo výkaloch, moči a vo vydychovanom vzduchu počas 96 hodín Priemerná hodnota podanej rádioaktívnej dávky zistenej vo výkaloch je 82% vo výdychu. vzduch - 9% a moč - 1%. Pomer nezmeneného telapreviru značeného 14C a VRT-127394 v rádioaktivite zistenej vo výkaloch je 31,8 resp. 18,7%.

Po požití je zdanlivý celkový klírens 32,4 litra s individuálnou variabilitou 27,2%. Priemer t_1/2 po perorálnom podaní jednorazovej dávky 750 mg telapreviru je 4–4,7 hodín.

Koncentrácia telapreviru sa zvyšuje viac ako proporcionálne k dávke po jednorazovej perorálnej dávke v rozmedzí 375 až 1875 mg s jedlom, pravdepodobne v dôsledku nasýtenia metabolických ciest alebo uvoľnenia transportných proteínov.

Špeciálne skupiny pacientov

Deti. V súčasnosti nie sú k dispozícii údaje o použití telapreviru u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov.

Porucha funkcie obličiek. Farmakokinetika telapreviru bola študovaná u HCV-negatívnych dobrovoľníkov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (kreatinín Cl menej ako 30 ml / min) po užití jednorazovej dávky 750 mg. Priemer C_max a AUC telaprevir boli vyššie o 10 a 21% v porovnaní s rovnakými ukazovateľmi u zdravých dobrovoľníkov.

Dysfunkcia pečene. Telaprevir sa metabolizuje hlavne v pečeni. C_ss Telaprevir sa znižuje o 15% u pacientov s miernou dysfunkciou pečene (stupeň A, 5 - 6 bodov podľa Child-Pughovej stupnice) v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi.

C_ss Telaprevir sa znižuje o 46% u pacientov so zhoršenou funkciou pečene so strednou závažnosťou (stupeň B, 7–9 bodov podľa Child-Pughovej stupnice) v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi.

Paul. Úprava dávky v závislosti od pohlavia pacienta sa nevyžaduje.

Race. Údaje z farmakokinetickej analýzy ukázali, že rasa neovplyvňuje koncentráciu telapreviru v krvi.

Starší pacienti. V súčasnosti nie sú k dispozícii dostatočné údaje o účinnosti a bezpečnosti používania telapreviru u pacientov starších ako 65 rokov.

Aplikácia v geriatrii. Populačná farmakokinetická analýza u pacientov infikovaných vírusom hepatitídy C ukázala, že v skúmanej vekovej skupine (vo veku 19 - 70 rokov, 35 pacientov vo veku 65 rokov a starších) nemal vek klinicky významný vplyv na expozíciu telapreviru.

Použitie látky Telaprevir

Liečba genotypu 1 chronickej hepatitídy C u dospelých pacientov s kompenzovaným ochorením pečene (vrátane cirhózy pečene) v kombinácii s peginterferónom alfa a ribavirínom: predtým neliečení antivírusovou terapiou proti vírusu hepatitídy C; predtým liečených interferónom alfa (normálnym alebo peginterferónom) samotným alebo v kombinácii s ribavirínom vrátane t s predchádzajúcou recidívou alebo čiastočnou odpoveďou na terapiu alebo bez odpovede na liečbu.

Telaprevir sa nesmie používať ako monoterapia buď samotným peginterferónom alfa alebo samotným ribavirínom.

kontraindikácie

precitlivenosť; Bezpečnosť a účinnosť telapreviru u pacientov mladších ako 18 rokov a starších ako 65 rokov nebola doteraz stanovená, preto sa telaprevir nemá používať u týchto skupín pacientov, kým sa nezískajú ďalšie údaje; Telaprevir sa nemá užívať súčasne s liekmi, ktorých klírens závisí od aktivity izoenzýmu CYP3A a ktorého zvýšenie plazmatickej koncentrácie je sprevádzané závažnými a / alebo život ohrozujúcimi fenoménmi (tj s úzkym terapeutickým indexom); Telaprevir sa nemá užívať súčasne s antiarytmikami IA, IC alebo triedy III, s výnimkou lidokaínu na intravenózne podanie; Telaprevir by sa nemal užívať súčasne s liekmi, ktoré aktivujú izoenzým CYP3A, pretože toto môže byť sprevádzané stratou účinku telapreviru.

Lieky, ktoré sa nemôžu používať súčasne s telaprevirom, sú uvedené nižšie (pozri tiež „Interakcia“).

Lieky, ktoré sa nemôžu používať súčasne s telaprevirom: α blokátory₁-adrenoreceptory (alfuzosín); antiarytmiká triedy IA, IC a III (amiodarón, bepridil, flekainid, propafenón, chinidín); antihistaminiká (astemizol, terfenadín); antikonvulzíva (karbamazepín, fenobarbital, fenytoín); lieky proti tuberkulóze (rifampicín); deriváty námeľových alkaloidov (dihydroergotamín, ergonovín, ergotamín, metylergonovín); činidlá ovplyvňujúce gastrointestinálnu motilitu (cisaprid); rastlinné lieky (lieky Hypericum perforatum), inhibítory HMG-forAl-CoA reduktázy (lovastatín, simvastatín, atorvastatín); hypnotiká (perorálny midazolam, triazolam).

Obmedzenia používania

Telaprevir sa má používať s opatrnosťou v nasledujúcich prípadoch.

1. Pri predĺžení QT intervalu:

- vrodené predĺženie QT intervalu;

- predĺženie QT intervalu v histórii;

- klinicky významná bradykardia (perzistentná srdcová frekvencia menej ako 50 úderov / min);

- zlyhanie srdca s poklesom ejekčnej frakcie ľavej komory v anamnéze;

- použitie liekov, ktoré môžu predĺžiť QT interval, ale ktorých metabolizmus je mierne závislý od izoenzýmu CYP3A4 (napríklad metadón).

2. V prítomnosti porúch elektrolytov (hypokalémia, hypomagnezémia).

3. Keď sa podávajú súčasne so substrátmi, polypeptidové nosiče organických aniónov (napríklad fluvastatín, pravastatín, rosuvastatín, repaglinid).

Použitie počas gravidity a laktácie

Telaprevir nemá teratogénny účinok u potkanov a myší a nepovažuje sa za toxický pre vyvíjajúce sa potomstvo týchto druhov.

Nie je známe, či sa telaprevir zobrazuje s materským mliekom žien. Kvôli možným nežiaducim účinkom telapreviru na dojčatá sa má dojčenie prerušiť pred liečbou.

Kategória činnosti na plod FDA - B.

Kategória účinku FDA-X na plod (v kombinácii s peginterferónom alfa a ribavirínom).

Vedľajšie účinky Telapreviru

Pri užívaní telapreviru sa vyskytli nasledujúce nežiaduce reakcie s frekvenciou ≥1%: anémia (≥5%), vyrážka (≥5%), trombocytopénia, lymfopénia, svrbenie (≥5%), nauzea (≥5%), hnačka (≥ 5%). ).

Údaje o bezpečnosti telapreviru získané z klinických štúdií sa systematizujú s ohľadom na každý orgánový systém v závislosti od frekvencie výskytu s použitím nasledujúcej klasifikácie: veľmi často (≥1 / 10); často (≥1 / 100, 1 - 56, 34%; únava - 56, 50%; svrbenie - 47, 28%; nevoľnosť - 39, 28%; anémia 1 - 36, 17%; hnačka - 26, 17%; zvracanie - 13, 8%, hemoroidy - 12, 3%, anorektálne nepohodlie - 11, 3%, prevrátenie chuti - 10, 3%, análny svrbenie - 6, 1%.

1 vyrážka a anémia v súlade s podmienkami zoskupenia podľa SSC (Special Search Categories).

Opis jednotlivých nežiaducich reakcií

Leukocyty. Liečba peginterferónom alfa je spojená so znížením priemernej hodnoty celkového počtu leukocytov, absolútneho počtu neutrofilov a absolútneho počtu lymfocytov. Veľký počet pacientov liečených telaprevirom mal zníženie počtu lymfocytov 499 / mm3 alebo menej (15 v porovnaní s 5%). Zníženie celkového počtu leukocytov na 1499 mm3 alebo menej bolo porovnateľné (8 oproti 5%). Frekvencia zníženia absolútneho počtu neutrofilov na 749 / mm3 a menej u pacientov, ktorí dostávali len peginterferón alfa a ribavirín, bola 15, v porovnaní s 12% u pacientov, ktorí dostávali kombinovanú liečbu telaprevirom.

Krvné doštičky. Liečba peginterferónom alfa je spojená so znížením priemerného počtu krvných doštičiek. Veľký počet pacientov s kombinovanou liečbou s telaprevirom preukázal pokles počtu krvných doštičiek všetkých stupňov: 47 v porovnaní s 36%, ktorí dostávali len peginterferón alfa a ribavirín. U 3% pacientov s kombinovanou liečbou telaprevirom došlo k poklesu na 49999 / mm 3 alebo menej v porovnaní s 1% pacientov, ktorí dostávali len peginterferón alfa a ribavirín.

Bilirubín. U 41% pacientov užívajúcich telaprevir sa v porovnaní s 28% pacientov užívajúcich iba peginterferón alfa a ribavirín pozorovalo zvýšenie hladiny bilirubínu všetkých stupňov; u 4 a 2% pacientov prekročila hladina VGN o 2,6-násobok. Hladina bilirubínu sa najvýraznejšie zvýšila počas prvých 1 - 2 týždňov užívania telapreviru, potom sa stabilizovala a vrátila sa na základnú líniu medzi 12 - 16 týždňami.

Kyselina močová. Počas celého obdobia kombinovanej liečby s telaprevirom malo 73% pacientov zvýšené hladiny kyseliny močovej v porovnaní s 29% pacientov užívajúcich iba peginterferón alfa a ribavirín. Zmeny hladín kyseliny močovej vyššie alebo rovné 12,1 mg / dl oproti východiskovým hodnotám boli častejšie aj u pacientov liečených telaprevirom (7%) v porovnaní s pacientmi užívajúcimi iba peginterferón alfa a ribavirín (1%). Menej ako 1% pacientov malo klinicky významnú dnu / dnovú artritídu; žiadny z prípadov nebol závažný a neviedol k prerušeniu liečby.

Ďalšie údaje z klinických štúdií

Pri analýze ďalšej štúdie (skúška C211) bol bezpečnostný profil kombinovanej liečby s telaprevirom v dávke 1125 mg dvakrát denne podobný bezpečnostnému profilu pacientov užívajúcich kombinovanú liečbu telaprevirom v dávke 750 mg každých 8 hodín.

interakcie

Telaprevir sa metabolizuje hlavne v pečeni izoenzýmom CYP3A a je tiež substrátom P-gp. Všetky lieky metabolizované týmto izoenzýmom a / alebo P-gp alebo ovplyvňujúce jeho aktivitu môžu meniť farmakokinetiku telapreviru.

Súčasné podávanie telapreviru a liekov, ktoré sú inhibítormi izoenzýmu CYP3A a / alebo P-gp, môže viesť k zvýšeniu koncentrácie telapreviru v krvnej plazme. Užívanie telapreviru môže zvýšiť systémové účinky liekov metabolizovaných izoenzýmom CYP3A a / alebo P-gp, ktoré môžu zvýšiť alebo predĺžiť ich terapeutický účinok a nežiaduce reakcie na lieky. Podľa in vitro štúdií nie je telaprevir substrátom polypeptidových nosičov organických aniónov - OATP1B1 a OATP2B1, ale je ich inhibítorom. Preto je potrebná opatrnosť pri súčasnom podávaní telapreviru a substrátov polypeptidových nosičov organických aniónov (napríklad fluvastatín, pravastatín, rosuvastatín a repaglinid).

In vitro indukčné štúdie ukázali, že telaprevir nie je induktorom izoenzýmov CYP1A2, CYP2B6, CYP2C a CYP3A. Na základe výsledkov klinických štúdií liekových interakcií však nemožno vylúčiť indukciu metabolických enzýmov telaprevirom.

Lieky, ktoré sú kontraindikované v rovnakom čase ako telaprevir

Substráty izoenzýmu CYP3A s úzkym terapeutickým rozsahom. Telaprevir sa nesmie používať súčasne s liekmi, ktoré sú substrátmi izoenzýmu CYP3A a majú úzky terapeutický rozsah. To môže viesť k zvýšeniu koncentrácie týchto liekov v krvnej plazme a výskytu závažných a / alebo život ohrozujúcich nežiaducich reakcií, vrátane t srdcové arytmie (amiodarón, astemizol, bepridil, cisaprid, pimozid, chinidín, terfenadín), kŕče periférnych ciev alebo ischémie (ergotamín, dihydroergotamín, ergonovín, metylergonín), myopatie, rabdomyolýza (jód, irgonamín, ergonovín) účinok alebo útlm dýchania (perorálny midazolam, triazolam), pokles krvného tlaku a srdcové arytmie (alfuzosín a sildenafil, používané na liečbu pľúcnej hypertenzie). Telaprevir sa nesmie používať súčasne s akýmikoľvek liekmi z antiarytmík triedy IA, IC alebo III. Triedy s výnimkou lidokaínu na intravenózne podanie.

Rifampicín. Rifampicín znižuje plazmatickú AUC telapreviru približne o 92%. Telaprevir sa preto nesmie používať súčasne s rifampicínom.

Lieky na základe Hypericum perforatum (Hypericum perforatum). Akceptácia rastlinných prípravkov založených na Hypericume perforovaných súčasne s telaprevirom môže znížiť koncentráciu týchto prípravkov v krvnej plazme. Rastlinné lieky založené na Hypericum perforatum sa preto nemôžu používať súčasne s telaprevirom.

Karbamazepín, fenytoín a fenobarbital. Súčasné používanie induktorov telapreviru a pečeňových enzýmov môže viesť k zníženiu expozície telapreviru a možnému zníženiu účinnosti. Potenciálne induktory izoenzýmu CYP3A, ako je karbamazepín, fenytoín a fenobarbital, sú kontraindikované.

Induktory izoenzýmu CYP3A so slabým a stredným účinkom. Treba sa vyhnúť súčasnému použitiu trojitej terapie a induktorov slabého a stredného izoenzýmu CYP3A, najmä u pacientov, ktorí predtým nemali odpoveď na liečbu (čiastočná alebo úplná absencia odpovede na liečbu peginterferónom alfa a ribavirínom), okrem prípadov, keď sú špecifické. odporúčania pre dávkovanie.

Odporúčania pre dávkovanie liekov, ktoré vykazujú liekové interakcie s telaprevirom

Nižšie sú uvedené odporúčania pre dávkovanie liekov, ktoré vykazujú liekové interakcie s telaprevirom. Tieto odporúčania sú založené na štúdiách liekových interakcií (označených *) alebo na predikcii interakcie, pričom sa berie do úvahy očakávaný stupeň interakcie a možnosť závažných nežiaducich účinkov alebo strata účinnosti. Smer zmeny (zvýšenie, zníženie, bez zmeny) každého farmakokinetického ukazovateľa zodpovedá hodnote geometrického priemerného farmakokinetického ukazovateľa, ktorý je vyšší, nižší alebo v rozsahu 80-125% pôvodného ukazovateľa s CI 90%.

Väčšina štúdií liekových interakcií bola vykonaná pri užívaní telapreviru v 2 tabl. 375 mg každých 8 hodín, berúc do úvahy skutočnosť, že v rovnovážnom stave AUC _0-24 bol rovnaký, bez ohľadu na to, či sa denná dávka 2250 mg užívala v troch (750 mg každých 8 hodín) alebo v dvoch (1125 mg dvakrát denne), liekové interakcie telapreviru s inými liekmi by nemali závisieť od dávkovacieho režimu.

Uvádza sa trieda sprievodných liekov / názov Ďalekého východu, účinok na expozíciu, klinické komentáre.

Alfentanil, fentanyl (vrátane predĺžených transdermálnych alebo transmukozálnych prípravkov fentanylu). Zvýšenie koncentrácie alfentanilu, zvýšenie koncentrácie fentanylu. Súčasne sa odporúča užívanie telapreviru s Alfentanilom alebo fentanylom, starostlivé sledovanie vedľajších účinkov a klinický stav pacienta (vrátane možného prejavu respiračného zlyhania).

Lidokaín (systémový). Zvýšená koncentrácia lidokaínu (inhibícia izoenzýmu CYP3A). Je potrebné postupovať opatrne a sledovať stav pacienta s nasadením lidokaínu.

Digoxín *. Zvýšená expozícia digoxínu - AUC - 1,85 (1,7 - 2), С_max - 1,5 (1,36 - 1,65) (účinok na transport P-gp v čreve). Súčasne sa zvyšuje koncentrácia digoxínu v telaprevire. Má sa predpísať najmenšia dávka digoxínu. Koncentrácia digoxínu v sére sa má monitorovať a dávka digoxínu sa má titrovať, aby sa dosiahol požadovaný klinický účinok.

Klaritromycín, erytromycín, telitromycín, troleandomycín. Zvýšená koncentrácia telapreviru; zvýšenie koncentrácie antibiotík (inhibícia izoenzýmu CYP3A). Koncentrácie telapreviru a antibiotík sa môžu zvýšiť pri ich súčasnom použití. Pri predpisovaní telapreviru a antibiotík je potrebné starostlivo sledovať stav pacienta. Existujú prípady zvýšenia QT intervalu pri užívaní klaritromycínu a erytromycínu. Tiež sú opísané prípady komorovej tachykardie typu "piruette", pričom sa užívajú s klaritromycínom a erytromycínom. Sú opísané prípady predĺženia QT intervalu pri súčasnom podávaní telapreviru s telitromycínom.

Warfarín. Zvýšenie alebo zníženie koncentrácie warfarínu (modulácia metabolických enzýmov). Počas užívania telapreviru a warfarínu sa môže koncentrácia warfarínu líšiť. Súčasne sa odporúča užívať tieto lieky na monitorovanie INR.

Dabigatran. Zvýšenie koncentrácie dabigatranu; koncentrácia telapreviru sa nemení (účinky na transport P-gp v čreve). Súčasný príjem telapreviru a dabigatranu sa má predpisovať s opatrnosťou. Zároveň je potrebné monitorovať klinický stav pacienta.

Karbamazepín, fenobarbital, fenytoín. Znížená koncentrácia telapreviru; zvýšená koncentrácia karbamazepínu; zníženie alebo zvýšenie koncentrácie fenytoínu; zníženie alebo zvýšenie koncentrácie fenobarbitalu (indukcia izoenzýmu CYP3A s antikonvulzívami a inhibícia izoenzýmu CYP3A telaprevirom). Pri súčasnom použití antikonvulzív a telapreviru sa môžu meniť koncentrácie antikonvulzív a koncentrácia telapreviru sa môže znížiť. Súčasný príjem telapreviru a antikonvulzív je kontraindikovaný, pretože súčasné užívanie týchto liekov môže znížiť terapeutický účinok telapreviru.

Escitalopram *, trazodón. Koncentrácia telapreviru sa nemení; zníženie expozície escitalopramu - AUC - 0,65 (0,6 - 0,7), С_max - 0,7 (0,65 - 0,76), С_min - 0,58 (0,52–0,64) (mechanizmus interakcie nie je známy); zvýšenie koncentrácie trazodónu (mechanizmus neznámej interakcie). Koncentrácia escitalopramu pri jeho užívaní s telaprevirom sa znižuje. SSRI, najmä escitalopram, majú široké terapeutické rozmedzie, pričom ich užívanie s telaprevirom môže vyžadovať úpravu dávky. Užívanie trazodonu spolu s telaprevirom môže zvýšiť plazmatické koncentrácie trazodónu, čo môže viesť k takýmto nežiaducim účinkom, ako sú nevoľnosť, závraty, pokles krvného tlaku a mdloby. Súčasný príjem trazodónu a telapreviru sa má predpisovať s opatrnosťou a má sa zvážiť možnosť zníženia dávky trazodónu.

Ketokonazol *, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol. Zvýšenie vystavenia ketokonazolu (200 mg) - AUC - 2,25 (1,93–2,61), С_max - 1,75 (1,51–2,03); zvýšenie expozície ketokonazolu (400 mg) - AUC - 1,46 (1,35–1,58), С_max - 1,23 (1,14–1,33); zvýšenie expozície telapreviru (keď sa užíva s ketokonazolom 400 mg) - AUC - 1,62 (1,45–1,81), C t_max - 1,24 (1,1–1,41); zvýšená koncentrácia itrakonazolu; zvýšená koncentrácia posakonazolu; zvýšenie alebo zníženie koncentrácie vorikonazolu (inhibícia izoenzýmu CYP3A4). Pri súčasnom užívaní ketokonazolu sa zvyšuje koncentrácia telapreviru v krvnej plazme. Systémové použitie itrakonazolu alebo posakonazolu s telaprevirom môže zvýšiť koncentráciu itrakonazolu v plazme. Telaprevir môže naopak zvýšiť koncentráciu itrakonazolu, ketokonazolu alebo posakonazolu v krvnej plazme. V prípade potreby sa neodporúča spoločné užívanie na predpisovanie vysokých dávok (> 200 mg) itrakonazolu alebo ketokonazolu. Sú popísané prípady predĺženia QT intervalu a výskyt ventrikulárnej tachykardie typu "piruette" počas užívania vorikonazolu a posakonazolu. Opisujú sa aj prípady predĺženia QT intervalu pri užívaní ketokonazolu. Vzhľadom na skutočnosť, že na metabolizme vorikonazolu sa podieľa veľký počet enzýmov, jeho interakcia s telaprevirom je ťažké predvídať. Vorikonazol sa nemá predpisovať pacientom užívajúcim telaprevir. Príjem vorikonazolu je opodstatnený len vtedy, ak prínosy jeho príjmu prevyšujú možné riziko.

Domperidon. Zvýšená koncentrácia domperidónu (inhibícia izoenzýmu CYP3A). Pri užívaní telapreviru sa môže koncentrácia Domperidonu zvýšiť. Neužívajte domperidón v rovnakom čase ako telaprevir.

Kolchicín. Zvýšená koncentrácia kolchicínu (inhibícia izoenzýmu CYP3A). Kolchicín sa nemá podávať v rovnakom čase ako telaprevir u pacientov so zlyhaním pečene a obličiek to môže viesť k zvýšeniu toxicity kolchicínu. Pacientom s normálnou funkciou pečene a obličiek sa odporúča, aby dočasne prestali užívať kolchicín alebo krátke trvanie kolchicínu so znížením dávky.

Rifabutín. Znížená koncentrácia telapreviru; zvýšenie koncentrácie rifabutínu (indukcia izoenzýmu CYP3A rifabutínom, inhibícia izoenzýmu CYP3A prostredníctvom telapreviru). Súčasne sa užívanie telapreviru a rifabutínu môže znížiť a koncentrácia týchto látok sa môže zvýšiť. Vzhľadom na nižšie koncentrácie môže byť telaprevir menej účinný. Súčasný príjem telapreviru a rifabutínu sa neodporúča.

Rifampicín. Zníženie expozície telapreviru - AUC - 0,08 (0,07–0,11), С_max - 0,14 (0,11 - 0,18); zvýšenie koncentrácie rifampicínu (indukcia izoenzýmu CYP3A rifabutínom, inhibícia izoenzýmu CYP3A prostredníctvom telapreviru). Súbežné použitie telapreviru a rifampicínu je kontraindikované.

Quetiapín. Zvýšená koncentrácia kvetiapínu. Súčasné užívanie kvetiapínu a telapreviru môže zvýšiť systémové účinky kvetiapínu. Dávka kvetiapínu sa má výrazne znížiť, ak sa používa spolu s telaprevirom.

Alprazolam *, parenterálny midazolam *, perorálny midazolam *, perorálny triazolam. Zvýšenie expozície alprazolamu - AUC - 1,35 (1,23–1,49), C_max - 0,97 (0,92 - 1,03); zvýšenie expozície midazolamu (w / w injekcia) AUC - 3,4 (3,04–3,79), С_max - 1,02 (0,8-1,31); zvýšenie expozície midazolamu (perorálne podanie) AUC - 8,96 (7,75 - 10,35), C_max - 2,86 (2,52 - 3,25); zvýšenie koncentrácie triazolamu (inhibícia izoenzýmu CYP3A4). Pri súčasnom užívaní alprazolamu a telapreviru sa systémový účinok alprazolamu zvyšuje o 35%. Je potrebné monitorovať klinický stav pacienta. Pri kombinovanom použití parenterálneho midazolamu a telapreviru sa systémový účinok midazolamu zvyšuje 3,4-krát. Tieto liečivá môžu byť použité spoločne len v podmienkach, kde je zaistená kontrola klinického stavu pacienta a potrebného lekárskeho ošetrenia v prípade respiračnej depresie a / alebo predĺženého sedatívneho účinku. Mali by ste zvážiť zníženie dávky midazolamu, najmä ak sa používa opakovane. Súčasný príjem perorálneho midazolamu a triazolamu s telaprevirom je kontraindikovaný.

Zolpidem (non-benzodiazepínové sedatívum) *. Zníženie expozície zolpidemu - AUC - 0,53 (0,45 - 0,64), С_max - 0,58 (0,52–0,66) (mechanizmus interakcie nie je známy). Pri použití spolu s telaprevirom sa systémová expozícia zolpidemu znižuje o 47%. Odporúča sa monitorovať klinický stav pacienta a titrovať dávku zolpidemu na dosiahnutie požadovaného klinického účinku.

Amlodipín *, diltiazem, felodipín, nikardipín, nifedipín, nisoldipín, verapamil. Zvýšená expozícia amlodipínu - AUC - 2,79 (2,58–3,01), C_max - 1,27 (1,21–1,33) (inhibícia izoenzýmu CYP3A); zvýšená koncentrácia BPC (inhibícia izoenzýmu CYP3A a / alebo účinok na transport P-gp v čreve). Pri súčasnom užívaní s telaprevirom sa systémová expozícia amlodipínu zvyšuje 2,8-krát. Opatrnosť je potrebná a zvážiť možnosť zníženia dávky amlodipínu. Odporúča sa monitorovať klinický stav pacienta. Pri súčasnom použití s ​​telaprevirom sa môže zvýšiť koncentrácia iných BPC. Treba sa starať. Odporúča sa monitorovať klinický stav pacienta.

Systémovo - dexametazón; inhalačné / intranazálne - flutikazón, budezonid. Znížená koncentrácia telapreviru (indukcia izoenzýmu CYP3A); zvýšenie koncentrácie flutikazónu a budesonidu (inhibícia izoenzýmu CYP3A). Systémový dexametazón aktivuje izoenzým CYP3A a môže znížiť plazmatický plazmatický telaprevir. To môže viesť k strate terapeutického účinku telapreviru. Túto kombináciu treba brať s opatrnosťou alebo zvážiť možnosť užívania alternatívnych liekov. Pri súčasnom užívaní flutikazónu alebo budezonidu s telaprevirom je možné zvýšenie hladiny flutikazónu a budezonidu v krvi, čo vedie k významnému zníženiu koncentrácie kortizolu v sére. Príjem flutikazón alebo budezonid spolu s telaprevirom sa neodporúča. Príjem flutikazónu alebo budesonidu súčasne s telaprevirom je opodstatnený len vtedy, ak prínos užívania týchto liekov prevažuje nad možným rizikom.

Blokátory receptorov endotelínu

Bosentan. Zvýšené koncentrácie bosentanu; zníženie koncentrácie telapreviru (indukcia izoenzýmu CYP3A bosentanom, inhibícia izoenzýmu CYP3A prostredníctvom telapreviru). Pri súčasnom užívaní s telaprevirom sa môže zvýšiť koncentrácia bosentanu. Treba sa starať. Odporúča sa monitorovať klinický stav pacienta.

HIV liečba: inhibítory HIV proteázy

Atazanavir / Ritonavir *. Zníženie expozície telapreviru - AUC - 0,8 (0,76–0,85), С_max - 0,79 (0,74 - 0,84), С_min - 0,85 (0,75 - 0,98); zvýšenie expozície atazanaviru - AUC - 1,17 (0,97–1,43), C_max - 0,85 (0,73 - 0,98), С_min - 1,85 (1,4–2,44) (inhibícia izoenzýmu CYP3A telaprevirom). V štúdii liekových interakcií u zdravých dobrovoľníkov bolo užívanie telapreviru spolu s atazanavirom / ritonavirom sprevádzané znížením systémového účinku telapreviru v rovnovážnom stave o 20% a zvýšením systémového účinku atazanaviru v rovnovážnom stave o 17%. Odporúča sa klinické a laboratórne monitorovanie koncentrácie bilirubínu.

Darunavir / Ritonavir *. Zníženie expozície telapreviru - AUC - 0,65 (0,61–0,69), С_max - 0,64 (0,61 - 0,67), С_min - 0,68 (0,63 - 0,74); pokles expozície darunaviru - AUC - 0,6 (0,57–0,63), С_max - 0,6 (0,56 - 0,64), С_min - 0,58 (0,52–0,63) (mechanizmus interakcie nie je známy). V štúdii liekových interakcií u zdravých dobrovoľníkov bolo užívanie telapreviru spolu s darunavirom / ritonavirom sprevádzané znížením systémového účinku telapreviru v rovnovážnom stave o 35% a znížením systémového účinku darunaviru v rovnovážnom stave o 40%. Súčasné podávanie darunaviru / ritonaviru a telapreviru sa neodporúča (pozri „Preventívne opatrenia“).

Fosamprenavir / ritonavir *. Zníženie expozície telapreviru - AUC - 0,68 (0,63–0,72), С_max - 0,67 (0,63 - 0,71), С_min - 0,7 (0,64 - 0,77); Zníženie expozície amprenaviru - AUC - 0,53 (0,49–0,58), С_max - 0,65 (0,59 - 0,7), С_min - 0,44 (0,4 - 0,5) (mechanizmus interakcie nie je známy). V štúdii liekových interakcií u zdravých dobrovoľníkov bolo užívanie telapreviru s fosamprenavirom / ritonavirom sprevádzané 32% znížením systémovej expozície telapreviru v rovnovážnom stave a 47% znížením systémovej expozície fosamprenaviru v rovnovážnom stave. Neodporúča sa užívať fosamprenavir / ritonavir a telaprevir súčasne (pozri časť „Preventívne opatrenia“).

Lopinavir / ritonavir *. Zníženie expozície telapreviru - AUC - 0,46 (0,41–0,52), С_max - 0,47 (0,41–0,52), С_min - 0,48 (0,4 - 0,56); expozícia lopinaviru - nezmenená - AUC - 1,06 (0,96–1,17), С_max - 0,96 (0,87-1,05), C_min - 1,14 (0,96–1,36) (mechanizmus interakcie nie je známy). V štúdii liekových interakcií u zdravých dobrovoľníkov bolo užívanie telapreviru spolu s lopinavirom / ritonavirom sprevádzané 54% znížením systémovej expozície telapreviru v rovnovážnom stave a systémový účinok lopinaviru v rovnovážnom stave sa nezmenil. Neodporúča súčasné podávanie lopinaviru / ritonaviru a telapreviru (pozri časť 4.4).

Liečba HIV: inhibítory reverznej transkriptázy

Efavirenz *. Zníženie expozície telapreviru (1125 mg každých 8 hodín) - AUC - 0,82 (0,73–0,92), C_max - 0,86 (0,76 - 0,97), С_min - 0,75 (0,66 - 0,86); zníženie expozície efavirenzu (+ telaprevir 1125 mg každých 8 hodín) - AUC - 0,82 (0,74–0,9), C t_max - 0,76 (0,68-0,85), С_min - 0,9 (0,81–1,01) (indukcia izoenzýmu CYP3A efavirenzom). V štúdii liekových interakcií u zdravých dobrovoľníkov bolo užívanie telapreviru (1125 mg každých 8 hodín) súčasne s efavirenzom sprevádzané znížením systémovej expozície efavirenzu v rovnovážnom stave o 18% a systémová expozícia telapreviru v rovnovážnom stave sa znížila o 18% v porovnaní s užívaním telapreviru pri 750 mg. mg každých 8 hodín

Etravirin. Zníženie expozície telapreviru (750 mg každých 8 hodín) - AUC - 0,84 (0,71–0,98), C_max - 0,9 (0,79 - 1,02), C_min - 0,75 (0,61 - 0,92); expozícia etravirinu (+ telaprevir 750 mg každých 8 hodín) - bez zmeny - AUC - 0,94 (0,85–1,04), C t_max - 0,93 (0,84 - 1,03), C_min - 0,97 (0,86–1,1). V štúdiách liekových interakcií u zdravých dobrovoľníkov sa preukázalo, že C_ss Plazmatický telaprevir sa znižuje o 16%, čo sa nepovažuje za klinicky významné. Nebol zistený žiadny klinicky významný účinok tejto liekovej interakcie na koncentráciu etravirínu v plazme. Úprava dávky sa nevyžaduje počas užívania etravirinu a telapreviru.

Rilpivirinu. Zníženie expozície telapreviru (750 mg každých 8 hodín) - AUC - 0,95 (0,76 - 1,18), C_max - 0,97 (0,79 - 1,21), C_min - 0,89 (0,67 - 1,18); zvýšenie expozície rilpivirínu (+ telaprevir 750 mg každých 8 hodín) - AUC - 1,78 (1,44–2,2), С_max - 1,49 (1,2–1,84), С_min - 1,93 (1,55-2,41). V štúdii liekových interakcií u zdravých dobrovoľníkov počas užívania telapreviru a rilpivirínu C_ss telaprevir sa znížil o 5%, C_ss Rilpivirín v plazme sa zvýšil 1,78-krát. Tieto rozdiely sa nepovažujú za klinicky významné. Úprava dávky sa nevyžaduje počas užívania rilpivirínu a telapreviru.

Tenofovir-dizoproxilfumarát. Expozícia telapreviru - bez zmeny - AUC - 1 (0,94–1,07), С_max - 1,01 (0,96-1,05), С_min - 1,03 (0,93–1,14); zvýšenie expozície tenofovir-dizoproxilfumarátu - AUC - 1,3 (1,22–1,39), C t_max - 1,3 (1,16–1,45), С_min - 1,41 (1,29–1,54) (vplyv na transport P-gp v čreve). V štúdii liekových interakcií u zdravých dobrovoľníkov bolo užívanie telapreviru spolu s tenofovir-dizoproxilfumarátom sprevádzané zvýšením systémovej expozície tenofovir-dizoproxilfumarátu približne o 30%. Odporúča sa starostlivo sledovať klinický stav a laboratórne parametre pacienta.

Abakavir, zidovudín. Interakcia sa neskúmala. Účinok telapreviru na UDP-GT nie je možné vyhodnotiť. Telaprevir môže ovplyvniť koncentráciu abakaviru a zidovudínu v krvi.

Inhibítor molekulového reťazca integrázy

Raltegravir. Expozícia telapreviru - bez zmeny - AUC - 1,07 (1–1,15), С_max - 1,07 (0,98 - 1,16), С_min - 1,14 (1,04–1,26); zvýšenie expozície raltegraviru - AUC - 1,31 (1,03–1,67), С_max 1,26 (0,97 - 1,62), C_min - 1,78 (1,26 - 2,53). Úprava dávky sa nevyžaduje pri užívaní raltegraviru a telapreviru.

Inhibítory HMG-CoA reduktázy

Atorvastatín *. Zvýšená expozícia atorvastatínu - AUC - 7,88 (6,82–9,07), C_max - 10,3 (8,74 - 12,85) (inhibícia izoenzýmu CYP3A4). Pri súčasnom užívaní s telaprevirom sa systémový účinok atorvastatínu zvyšuje 8-krát. Súčasné použitie atorvastatínu a telapreviru je kontraindikované.

Fluvastatín, pravastatín, rosuvastatín. Zvýšená expozícia statínu. Súbežné podávanie sa odporúča opatrne. Pri súčasnom užívaní sa má sledovať klinický stav pacienta. Pozri tiež „Kontraindikácie“ pre zoznam inhibítorov HMG-CoA reduktázy, ktoré sú kontraindikované súčasne s telaprevirom.

Etinylestradiol *, noretindrón. Zníženie expozície etinylestradiolu - AUC - 0,72 (0,69–0,75), С_max - 0,74 (0,68-0,8), С_min - 0,67 (0,63 - 0,71); expozícia noretindrónu - žiadna zmena - AUC - 0,89 (0,86–0,93), С_max - 0,85 (0,81–0,89), С_min - 0,94 (0,87–1) (mechanizmus interakcie nie je známy). Pri súčasnom užívaní s telaprevirom sa systémová expozícia etinylestradiolu znižuje o 28%. Pri užívaní antikoncepcie na báze estrogénu počas liečby telaprevirom sa majú zvoliť alternatívne nehormonálne metódy antikoncepcie. Ak pacient dostáva hormonálnu substitučnú liečbu estrogénom, je potrebné sledovať klinické príznaky nedostatku estrogénu.

Cyklosporín *, sirolimus, takrolimus *. Zvýšená expozícia cyklosporínu - AUC - 4,64 (3,9 - 5,51), C_max - 1,32 (1,08–1,6); zvýšená expozícia sirolimu; zvýšenie expozície takrolimu - AUC - 70,3 (52,9–93,4), С_max - 9,35 (6,73–13) (inhibícia izoenzýmu CYP3A, inhibícia transportných proteínov. Ak sa užívajú súčasne s telaprevirom, plazmatické koncentrácie cyklosporínu, sirolimu a takrolimu sa môžu výrazne zvýšiť. V tomto prípade významne znížiť dávku imunosupresív a zvýšiť interval dávkovania. Odporúča sa kontrolovať koncentráciu imunosupresív v krvi, funkciu obličiek a vedľajšie účinky imunosupresív, pričom takrolimus môže zvyšovať QT interval. (pozri „Preventívne opatrenia“).

Salmeterol. Zvýšená koncentrácia salmeterolu (inhibícia izoenzýmu CYP3A). Pri súčasnom použití s ​​telaprevirom sa môže zvýšiť koncentrácia salmeterolu. Súčasný príjem telapreviru a salmeterolu sa neodporúča. Táto kombinácia môže zvýšiť riziko kardiovaskulárnych nežiaducich účinkov salmeterolu, vrátane predĺženia QT intervalu, palpitácií a sínusovej tachykardie.

Hypoglykemické činidlá na orálne podávanie

Repaglinid. Zvýšenie expozície repaglinidu. Súbežný príjem týchto liekov sa odporúča opatrne. Pri súčasnom užívaní sa má sledovať klinický stav pacienta.

Metadon. Zníženie expozície R-metadónu - AUC - 0,71 (0,66–0,76), С_max - 0,71 (0,66 - 0,76), С_min - 0,69 (0,64–0,75) (žiadny vplyv na koncentráciu neviazaného R-metadónu. Vytesnenie metadónu z asociácie s plazmatickými proteínmi). Pri súčasnom užívaní s telaprevirom sa koncentrácia metadónu znižuje o 29%. Na začiatku súbežného používania telapreviru nie je potrebná úprava dávky metadónu. Napriek tomu sa odporúča monitorovať klinický stav pacientov, pretože počas udržiavacej liečby niektorí pacienti môžu potrebovať úpravu dávky metadónu. Sú popísané prípady predĺženia QT intervalu a výskyt ventrikulárnej tachykardie typu „pirouette“ pri užívaní metadónu.

Buprenorfín. Vystavenie buprenorfínu - nezmenené - AUC - 0,96 (0,84–1,1), С_max - 0,8 (0,69 - 0,93), С_min - 0,94 (0,87 - 1,3). Úprava dávky sa nevyžaduje počas užívania buprenofínu a telapreviru.

Sildenafil, tadalafil, vardenafil. Zvýšenie koncentrácie inhibítora PDE-5 (inhibícia izoenzýmu CYP3A). Súčasné užívanie sildenafilu a vardenafilu s telaprevirom sa neodporúča. Na liečbu erektilnej dysfunkcie sa môže s opatrnosťou užívať tadalafil v jednorazovej dávke nie väčšej ako 10 mg (nie viac ako 1 krát za 72 hodín). Súčasne sa majú starostlivo kontrolovať nežiaduce účinky inhibítorov PDE-5. Pri liečbe pľúcnej hypertenzie je súbežné podávanie sildenafilu alebo tadalafilu a telapreviru kontraindikované.

Inhibítory protónovej pumpy

Ezomeprazol. Expozícia telapreviru - bez zmeny - AUC - 0,98 (0,91–1,05), C_max - 0,95 (0,86–1,06). Keďže esomeprazol neovplyvňuje plazmatické plazmatické hladiny telapreviru, inhibítory protónovej pumpy sa môžu užívať bez úpravy dávky.

predávkovať

Symptómy: Keď užívate telaprevir v dávke 1875 mg každých 8 hodín počas 4 dní, boli pozorované nasledujúce nežiaduce reakcie: nauzea, bolesť hlavy, hnačka, strata chuti do jedla, zvracanie chuti a zvracanie.

Liečba: pre telaprevir neexistuje špecifické antidotum. Liečba predávkovania zahŕňa všeobecné podporné opatrenia vrátane liečby monitorovanie životných funkcií a klinického stavu pacienta. V prípade potreby sa neodsávaná účinná látka odstráni stimuláciou zvracania alebo umývaním žalúdka. Účinný je aj príjem aktívneho uhlia.

Nie je známe, či sa telaprevir odstraňuje peritoneálnou dialýzou alebo hemodialýzou.

Spôsob podávania

Bezpečnostné opatrenia týkajúce sa látky telaprevir

General. Telaprevir sa má používať len v kombinácii s peginterferónom alfa a ribavirínom, inak bude liečba neúčinná. Dávka telapreviru sa nemôže znížiť, pretože To môže viesť k zlyhaniu liečby.

Telaprevir sa nesmie používať ako monoterapia buď samotným peginterferónom alfa alebo samotným ribavirínom.

Pred začatím liečby telaprevirom sa má preštudovať návod na použitie peginterferónu alfa a ribavirínu. Nie sú k dispozícii klinické údaje o použití telapreviru u pacientov, ktorí nemali účinok liečby, vrátane inhibítora HCV proteázy NS3 / 4A, alebo opätovného použitia. Ak je potrebné zastaviť používanie telapreviru z dôvodu výskytu závažných nežiaducich nežiaducich reakcií na lieky alebo nedostatočnej virologickej odpovede, potom nie je možné pokračovať v liečbe telaprevirom.

Vyrážka. Liečba kombináciou telapreviru, peginterferónu alfa a ribavirínu ukázala závažné formy kožných reakcií (vrátane toxickej epidermálnej nekrolýzy), ktoré mohli potenciálne ohroziť život pacienta alebo spôsobiť smrť. Letálne výsledky sa pozorovali u pacientov s progresívnou vyrážkou, sprevádzaných systémovými prejavmi, ktorí pokračovali v užívaní telapreviru ako súčasť kombinovanej liečby po zistení závažnej vyrážky.

V placebom kontrolovaných klinických štúdiách fázy 2 a 3 sa prípady 0,4% pacientov pozorovali prípady vyrážky s eozinofíliou a systémovými príznakmi (syndróm DRESS). Prípady Stevensovho-Johnsonovho syndrómu boli hlásené u menej ako 0,1% pacientov. Vo všetkých prípadoch sa vyrážka vymizla po ukončení liečby. Pacient by mal byť informovaný o pravdepodobnosti vzniku závažnej vyrážky a nutnosti poradiť sa so svojím lekárom, ak sa objavia nové lézie alebo sa zvýši závažnosť už existujúcej vyrážky.

Odporúčania na hodnotenie závažnosti a korekcie vyrážky

Mierna vyrážka Lokalizovaná vyrážka a / alebo lokalizovaná vyrážka s léziou na obmedzenej časti povrchu tela (môže sa objaviť na niekoľkých izolovaných oblastiach tela). Progresia vyrážky sa má sledovať až do úplného odstránenia príznakov.

Vyrážka stredná. Difúzna vyrážka pokrývajúca ≤ 50% povrchu tela. Progresia vyrážky alebo systémových príznakov sa má sledovať až do vymiznutia vyrážky. Zoberme si radu dermatológa. Ak vyrážka postupuje, zvážte prerušenie liečby telaprevirom. Ak sa stredne ťažká vyrážka naďalej vyvíja a nezlepší sa do 7 dní po vysadení telapreviru, prerušte používanie ribavirínu. V prípade, že vyrážka významne ustúpi po vysadení telapreviru, môže byť potrebné prerušiť užívanie ribavirínu skôr. Peginterferón alfa môžete naďalej používať, okrem prípadov, keď musíte zo zdravotných dôvodov prestať používať peginterferón alfa. V prípade progresie stredne ťažkej až ťažkej vyrážky (s léziou> 50% plochy tela) je potrebné konečne prerušiť užívanie telapreviru.

Ťažká vyrážka. Vyrážka postihuje> 50% povrchu tela alebo je spojená so závažnými systémovými príznakmi, tvorbou pľuzgierikov, tvorbou pľuzgierov, vredmi na slizniciach, poškodením cieľových orgánov, oddelením epidermis. Okamžite prestaňte užívať telaprevir, konzultujte s dermatológom, sledujte stav pacienta, až kým vyrážka nezmizne. V liečbe ribavirínom a peginterferónom alfa sa môže pokračovať. Ak sa do 7 dní po vysadení telapreviru nezlepší stav pacienta, odporúča sa súčasné alebo následné dočasné alebo trvalé prerušenie podávania ribavirínu a / alebo peginterferónu alfa. Zo zdravotných dôvodov môže byť potrebné prerušiť alebo zrušiť ribavirín a / alebo peginterferón alfa skôr.

Diagnóza alebo podozrenie na generalizovanú bulóznu vyrážku, syndróm DRESS, Stevensov-Johnsonov syndróm / toxická epidermálna nekrolýza, akútne generalizované exantomózne pustuly, polymorfný exsudatívny erytém. Symptómy Stevensovho-Johnsonovho syndrómu: častá, závažná vyrážka s olupovaním kože, ktorá môže byť sprevádzaná horúčkou, príznakmi podobnými chrípke, pľuzgiermi v ústach, v oblasti očí a / alebo na genitáliách. Okamžite prestaňte používať telaprevir, peginterferón alfa a ribavirín a poraďte sa s dermatológom. Je tiež potrebné zvážiť možnosť zrušenia iných akceptovaných liekov s vedľajšími účinkami vo forme závažnej kožnej vyrážky.

Po jej zrušení nemôžete znovu začať liečbu telaprevirom.

Chudokrvnosť. Použitie telapreviru v kombinácii s peginterferónom alfa a ribavirínom zvyšuje výskyt anémie vrátane závažná. Odporúča sa monitorovať koncentráciu Hb pred a počas liečby.

V prípade zrušenia ribavirínu v dôsledku vývoja anémie sa má liečba telaprevirom prerušiť. Pri vysadení telapreviru v dôsledku rozvoja anémie môžu pacienti pokračovať v liečbe ribavirínom a peginterferónom alfa počas predpísaného obdobia.

Liečbu ribavirínom možno obnoviť podľa odporúčaní týkajúcich sa použitia ribavirínu. Nemôžete znížiť dávku telapreviru a obnoviť liečbu telaprevirom, ak sa liek zruší.

Chudokrvnosť. Vývoj anémie sa zaznamenal pri peginterferóne alfa a ribaviríne. Pridanie telapreviru k peginterferónu alfa a ribavirínu je spojené s ďalším poklesom koncentrácie Hb. Pokles hladiny Hb sa vyskytol počas prvých 4 týždňov liečby a dosiahol najnižšie hodnoty na konci liečby telaprevirom. Po vysadení telapreviru sa obsah Hb postupne vrátil na hladiny pozorované u peginterferónu alfa a ribavirínu. Hodnoty Hb ≤ 10 g / dl sa pozorovali u 36% pacientov užívajúcich kombinovanú liečbu telaprevirom v porovnaní so 17% pacientov, ktorí dostávali len peginterferón alfa a ribavirín. V klinických štúdiách sa u pacientov užívajúcich kombinovanú liečbu telaprevirom pozoroval pokles Hb ≤ 10 g / dL v porovnaní s tými, ktorí dostávali peginterferón alfa a ribavirín v časnom časovom predstihu: 56 dní (rozmedzie 8–365 dní) v porovnaní so 63 dňami (rozsah 13 t –341 dní). Hodnoty Hb3;

- absolútny počet neutrofilov> 1500 / mm3;

- adekvátne kontrolovaná funkcia štítnej žľazy (TSH);

- vypočítaný kreatinín Cl> 50 ml / min;

- koncentrácia draslíka ≥ 3,5 mmol / l;

- albumín> 3,3 g / dl.

Všeobecné krvné testy (vrátane analýzy leukocytov) sa odporúčajú 2, 4, 8 a 12 týždňov a potom z klinických dôvodov.

Odporúča sa vykonať biochemickú analýzu krvi (koncentrácia elektrolytov, kreatinín v sére, kyselina močová, pečeňové enzýmy, bilirubín, TSH) s rovnakou frekvenciou ako všeobecné krvné testy alebo v súlade s klinickými indikáciami.

Nedostatočná odpoveď na liečbu. Pacienti s neuspokojivou odpoveďou na antivírusovú liečbu majú liečbu prerušiť.

Použitie telapreviru v kombinácii s peginterferónom alfa-2b. Všetky klinické štúdie fázy 3 sa uskutočnili s použitím peginterferónu alfa-2a v kombinácii s telaprevirom a ribavirínom. Údaje o použití telapreviru v kombinácii s peginterferónom alfa-2b u pacientov, ktorí boli predtým liečení, nie sú dostupné a údaje o použití u pacientov, ktorí predtým neboli liečení, sú obmedzené. Pacienti, ktorí predtým neboli liečení peginterferónom alfa-2a / ribavirínom (n = 80) alebo peginterferónom alfa-2b / ribavirínom (n = 81) v kombinácii s telaprevirom v otvorenej štúdii, vykazovali porovnateľnú frekvenciu stabilnej virologickej odpovede. U pacientov liečených peginterferónom alfa-2b sa však častejšie pozorovalo zvýšenie vírusovej záťaže a bolo menej pravdepodobné, že budú spĺňať kritériá na zníženie celkového trvania liečby.

Použitie telapreviru pri liečbe iných genotypov HCV. Nie sú k dispozícii dostatočné klinické údaje o liečbe pacientov s inými genotypmi HCV ako prvý. V tejto súvislosti sa neodporúča používanie telapreviru u pacientov s inými genotypmi HCV.

Použitie u pacientov s pokročilým ochorením pečene. Hypoalbuminémia a zníženie počtu krvných doštičiek boli zaznamenané ako prekurzory závažných komplikácií ochorenia pečene, ako aj interferónovej terapie (vrátane zlyhania pečene, závažných bakteriálnych infekcií). Okrem toho pacienti s týmito charakteristikami, ktorí dostávali telaprevir v kombinácii s peginterferónom a ribavirínom, mali vysoký výskyt anémie. Telaprevir v kombinácii s peginterferónom a ribavirínom sa neodporúča na použitie u pacientov s ukazovateľmi doštičiek 3 a / alebo albumín 10 bodov v Child-Pugh) alebo dekompenzovanou cirhózou (ascites, krvácanie v dôsledku portálnej hypertenzie, encefalopatia alebo žltačka nevznikli Gilbert syndróm) neboli študované Použitie telapreviru u týchto pacientov sa preto neodporúča.

Použitie telapreviru sa tiež neskúmalo u pacientov so zhoršenou funkciou pečene stredne závažného stupňa (stupeň B, 7–9 bodov v Child-Pughovej stupnici). Odporúčaná dávka telapreviru pre túto kategóriu pacientov nebola stanovená. Preto sa menovanie telapreviru do tejto kategórie pacientov neodporúča.

Pozri opis peginterferónu alfa a ribavirínu, ktorý sa má podávať súčasne s telaprevirom.

Transplantácia. Boli vykonané štúdie týkajúce sa použitia telapreviru v kombinácii s peginterferónom alfa a ribavirínom u pacientov s 1. ako aj tí, ktorí ju už dostali, podstúpili transplantáciu pečene darcu, pričom nepretržité podávanie imunosupresív takrolimu alebo cyklosporínu A bolo porovnateľné s bezpečnostným profilom pacientov. nepodliehajú transplantácii.

Nie sú k dispozícii klinické údaje o liečbe pacientov s telaprevirom v kombinácii s peginterferónom alfa a ribavirínom pred transplantáciou alebo počas peritransplantačného obdobia.

Spoločná infekcia HCV / HIV (vírus ľudskej imunodeficiencie). Použitie telapreviru v kombinácii s peginterferónom alfa a ribavirínom u pacientov so súbežnou infekciou HCV / HIV bolo hodnotené v štúdii zahŕňajúcej pacientov infikovaných HIV, zatiaľ čo jedna skupina pacientov predtým nedostávala antiretrovírusovú liečbu, druhá skupina dostala túto liečbu. Profil bezpečnosti telapreviru v liečbe pacientov s koinfekciou, ktorí predtým nedostávali alebo nedostávali antiretrovírusovú liečbu, bol porovnateľný s bezpečnostným profilom telapreviru pri liečbe monoinfikovaných pacientov (len HCV). Výnimkou boli pacienti, ktorí boli súčasne liečení antiretrovírusovou liečbou atazanavirom / ritonavirom, ktorí mali krátkodobý vzostup koncentrácie bilirubínu počas druhého týždňa liečby. Koncentrácia bilirubínu sa vrátila do normálu do 12. týždňa liečby.

Súbežná infekcia HCV / HBV (vírus hepatitídy B). Nie sú k dispozícii údaje o použití telapreviru u pacientov so súčasnou infekciou HCV / HBV.

Použitie u detí. Telaprevir sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov, pretože jeho bezpečnosť a účinnosť v tejto populácii nebola stanovená.

Choroby štítnej žľazy. Počas kombinovanej liečby, vrátane telapreviru, môže dôjsť k zvýšeniu koncentrácie TSH v krvi, čo môže znamenať zhoršenie alebo opakovaný výskyt už existujúcej alebo odloženej hypotyreózy alebo výskyt hypotyreózy de novo. Koncentrácia TSH v krvi sa má monitorovať pred liečbou a počas liečby kombináciou telapreviru. Liečba sa vykonáva v súlade s klinickou vhodnosťou, vrátane liečby. u pacientov s už existujúcou hypotyreózou.

Dôležité informácie o niektorých pomocných látkach obsiahnutých v tabletách telapreviru. Táto lieková forma obsahuje 2,3 mg sodíka v jednej tablete, ktorá sa musí brať do úvahy pri liečbe pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka.

Vplyv na schopnosť riadiť vozidlá, mechanizmy. Telaprevir nemá alebo má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a pracovať s mechanizmami. Uskutočnili sa príslušné štúdie. U niektorých pacientov užívajúcich telaprevir boli hlásené mdloby a retinopatia, ktoré sa musia zvážiť pri hodnotení schopnosti pacienta viesť vozidlo alebo pracovať s mechanizmami.