Daclatasvir - návod na použitie, recenzie, analógy a formy uvoľňovania (tablety 30 mg a 60 mg) lieku na liečbu chronickej hepatitídy C u dospelých, detí a počas tehotenstva. Zloženie antivírusového a liečebného režimu

V tomto článku si môžete prečítať návod na použitie lieku Daclatasvir. Prezentované recenzie návštevníkov na stránkach - spotrebiteľov tohto lieku, ako aj názory lekárskych špecialistov na používanie lieku Daclatasvir v ich praxi. Veľká požiadavka na aktívnejšiu spätnú väzbu o drogách: liek pomohol alebo nepomohol zbaviť sa choroby, aké komplikácie a vedľajšie účinky boli pozorované, možno nie je uvedené výrobcom v anotácii. Analógy Daclatasvir v prítomnosti dostupných štruktúrnych analógov. Používať na liečbu chronickej hepatitídy C u dospelých, detí, ako aj počas tehotenstva a dojčenia. Zloženie antivírusového liečiva a liečebného režimu.

Daclatasvir (Daklatasvir) - je vysoko špecifický prostriedok priameho účinku proti vírusu hepatitídy C (HCV) a nemá výraznú aktivitu proti iným vírusom obsahujúcim RNA a DNA vrátane vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV). Daclatasvir je inhibítorom neštrukturálneho proteínu 5A (NS5A), multifunkčného proteínu potrebného na replikáciu HCV, a teda potláča dve fázy životného cyklu vírusu - replikáciu vírusovej RNA a virión. Na základe in vitro údajov a údajov počítačovej simulácie daclatasvir interaguje s N-koncom v doméne 1 proteínu, čo môže spôsobiť štrukturálne skreslenia, ktoré bránia realizácii funkcií proteínu NS5A. Bolo zistené, že liečivo je silný pangenotypový inhibítor komplexu replikácie vírusu hepatitídy C genotypov la, lb, 2a, 3a, 4a, 5a a 6a s hodnotami účinnej koncentrácie (50% redukcia, EC50) od pikomolárnej po nízku nanomolárnu. V bunkových replikónových testoch sa hodnoty EC50 daclatasvir pohybujú od 0,001 do 1,25 nM s genotypmi la, lb, 3a, 4a, 5a a 6a a od 0,034 do 19 nM s genotypom 2a. Okrem toho daclatasvir inhibuje genotyp 2a vírusu hepatitídy C (JFH-1) s hodnotou EC50 0,020 nM. Pri genotype 1a u infikovaných pacientov, ktorí predtým neboli liečení, vedie jednorazová dávka 60 mg daclatasvir k priemernému zníženiu vírusovej záťaže, meranej po 24 hodinách, o 3,2 log10 IU / ml.

Štúdie na bunkovej kultúre tiež ukázali zvýšenie antivírusového účinku liečiva pri použití spolu s inhibítormi interferónu alfa a NS3 proteáz, nenukleozidovými inhibítormi HCV NS5B a nukleozidovými analógmi NS5B. Pri všetkých uvedených skupinách liečiv nebol pozorovaný antagonizmus antivírusového účinku.

Rezistencia bunkovej kultúry

Aminokyselinové substitúcie spôsobujúce rezistenciu na daclatasvir v HCV genotypoch 1 až 6 boli izolované v replikónovom bunkovom systéme a pozorované v N-koncovej oblasti 100 aminokyselinového zvyšku NS5A. L31V a Y93H boli často pozorované v genotype 1b a substitúcie pre M28T, L31V / M, Q30E / H / R a Y93C / H / N boli často pozorované v genotype la. Substitúcie jednej aminokyseliny všeobecne spôsobujú nízku úroveň rezistencie (EC50 menej ako 1 nM pre L31V, Y93H) pre genotyp 1b a vyššie hladiny rezistencie pre genotyp 1a (až do 350 nM pre Y93N).

Rezistencia v klinických štúdiách

Vplyv pôvodného polymorfizmu HCV v reakcii na liečbu

V priebehu štúdie sa zistil vzťah medzi prirodzene sa vyskytujúcimi pôvodnými substitúciami NS5A (polymorfizmom) a výsledkom liečby, že účinok polymorfizmu NS5A závisí od režimu.

Terapia kombináciou liekov Daclatasvir + Asunaprevir

V klinických štúdiách fázy 2 - 3 bola účinnosť kombinácie Daclatasvir + Asunaprevir znížená u pacientov infikovaných HCV genotypom 1b s pôvodnými náhradníkmi NS5A L31 a / alebo Y93M. 40% (48/119) pacientov so substitúciami NS5A L31 a / alebo Y93H dosiahlo trvalú virologickú odpoveď (SVR12) v porovnaní s 93% (686/742) pacientov bez týchto typov polymorfizmu. Počiatočná prevalencia substitúcií NS5A L3 I a Y93H bola 14%; 4% - pre L31 samostatne, 10% - pre Y93H samostatne a 0,5% - L31 + Y93H. Zo 127 prípadov virologickej neúčinnosti pri počiatočnej náhrade NS5A malo 16% iba L31, 38% malo len Y93H a 2% mali L31 + Y93H.

Daclatasvir + Asunaprevir + Peginterferon alfa + kombinovaná liečba ribavirínom

Z 373 pacientov, ktorí boli sekvenovaní, malo v štúdii tejto kombinácie 42 pacientov východiskové náhrady súvisiace s rezistenciou na daclatasvir. Z týchto 42 pacientov, 38 dosiahlo SVR12, 1 pacient mal nevírusové zlyhanie a 3 pacienti vykazovali virologické zlyhanie (1 pacient s genotypom 1a mal NS5A-L31M náhradu a 1 mal NS5A-Y93F na začiatku; 1 pacient s genotypom 1b náhrada za NS5A-L31M na pôvodnej úrovni).

štruktúra

Daclatasvira dihydrochlorid + pomocné látky.

farmakokinetika

Farmakokinetické vlastnosti daclatasviru sa hodnotili u dospelých zdravých dobrovoľníkov a pacientov s chronickou infekciou vírusom hepatitídy C. Po opakovanom perorálnom podaní daclatasvir v dávke 60 mg 1-krát denne v kombinácii s peginterferónom alfa a ribavirínom bol priemer (koeficient variability,%) Cmax daclatasvira 1534 58) ng / ml, plocha pod krivkou koncentrácia-čas (AUC0-24h) bola 14122 (70) ng x h / ml a Cmin bola 232 (83) ng / ml.

Absorpcia je rýchla. Сmax daclatasviru sa pozoruje 1-2 hodiny po požití. AUC, axmax, Cmin v krvi sú závislé od dávky, stabilná hladina daclatasvíru v krvnej plazme sa pozoruje na 4. deň užívania lieku, keď sa užíva perorálne raz denne. Štúdie neodhalili rozdiely vo farmakokinetike lieku u pacientov s hepatitídou C a zdravými dobrovoľníkmi. Štúdie s ľudskými bunkami Caco-2 ukázali, že daclatasvir je substrátom pre P-glykoproteín (P-gp). Absolútna biologická dostupnosť liečiva je 67%.

V štúdiách na zdravých dobrovoľníkoch sa zistilo, že jednorazová dávka 60 mg daclatasvir 30 minút po jedle s vysokým obsahom tuku (približne 1000 Kcal s obsahom tuku približne 50%) znižuje Cmax liečiva v krvi o 28% a AUC o 23%. Užívanie lieku po ľahkom jedle (275 kcal s obsahom tuku asi 15%) nezmenilo koncentráciu lieku v krvi.

V štúdiách sa zistilo, že daclatasvir je substrátom izoenzýmu CYP3A, zatiaľ čo CYP3A4 je hlavnou izoformou CYP zodpovednou za metabolizmus lieku. Chýbajú metabolity s obsahom viac ako 5% koncentrácie pôvodnej látky.

Po perorálnom podaní jednorazových dávok daclatasvirom označených rádioaktívnym uhlíkom C14 ([14C] -daclatasvir) zdravými dobrovoľníkmi bolo 88% rádioaktivity eliminovaných výkalmi (53% nezmenených), 6,6% bolo vylúčených močom (väčšinou nezmenených).

Po opakovanom užívaní daclatasvir u pacientov infikovaných HCV sa T1 / 2 daclatasvir pohyboval od 12 do 15 h. U pacientov, ktorí užívali daclatasvir v 60 mg tabletách s následným intravenóznym podaním 100 μg [13C, 15N] -aclatasvir, bol celkový klírens 4,24 L / l. h.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Porovnanie hodnôt AUC u pacientov s HCV infekciou a normálnou funkciou obličiek (CC 90 ml / min) a pacientov s HCV infekciou s poškodenou funkciou obličiek (CC 60, 30 a 15 ml / min) ukázalo zvýšenie AUC o 26%, 60% a 80%. % (neviazaná AUC - 18%, 39%, 51%). U pacientov s terminálnym štádiom renálneho ochorenia vyžadujúcim hemodialýzu došlo k zvýšeniu AUC o 27% (asociované - o 20%) v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Štatistická populačná analýza pacientov s HCV infekciou ukázala zvýšenie AUC u pacientov s miernym a stredne ťažkým zlyhaním obličiek, ale rozsah tohto zvýšenia nie je klinicky významný pre farmakokinetiku daclatasvir. Kvôli vysokému stupňu väzby daclatasvir k proteínom hemodialýza neovplyvňuje jeho koncentráciu v krvi. Zmeny v dávke lieku u pacientov s renálnou insuficienciou sa nevyžadujú.

Pacienti s poškodenou funkciou pečene

Štúdie farmakokinetiky daclatasviru v dávke 30 mg sa uskutočnili za účasti pacientov s hepatitídou C s miernou, stredne ťažkou a ťažkou hepatálnou insuficienciou (triedy A až C podľa Child-Pughovej stupnice) v porovnaní s pacientmi bez zhoršenej funkcie pečene. Hodnoty Cmax a AUC daclatasvir (voľné a viazané na proteíny) boli nižšie v prítomnosti zlyhania pečene v porovnaní s hodnotami týchto parametrov u zdravých dobrovoľníkov, ale tento pokles koncentrácie nebol klinicky významný. U pacientov s poškodenou funkciou pečene nie je potrebné meniť dávku lieku.

Starší pacienti sa zúčastnili na klinických štúdiách (310 ľudí bolo vo veku 65 rokov a starších a 20 ľudí vo veku 75 rokov a starších). Zmeny vo farmakokinetike, ako aj profily účinnosti a bezpečnosti lieku u starších pacientov neboli pozorované.

Existujú rozdiely v celkovom klírensu (CL / F) daclatasvir, zatiaľ čo CL / F u žien je nižšie, ale tento rozdiel nie je klinicky významný.

svedectvo

Liečba chronickej hepatitídy C u pacientov s kompenzovaným ochorením pečene (vrátane cirhózy) v nasledujúcich kombináciách lieku daclatasvir: t

  • s asunaprevirom u pacientov s genotypom 1b hepatitídy A;
  • s liekmi asunaprevir, peginterferónom alfa a ribavirínom - pre pacientov s genotypom vírusu hepatitídy 1.

Formy uvoľnenia

Tablety, potiahnuté 30 mg a 60 mg.

Návod na použitie a režimy

Odporúčaný režim dávkovania

Odporúčaná dávka lieku Daclatasvir je 60 mg 1-krát denne, bez ohľadu na príjem. Liek sa má používať v kombinácii s inými liekmi. Odporúčania pre dávky iných schém liekov sú uvedené v príslušných pokynoch na lekárske použitie. Terapia sa odporúča u pacientov, ktorí predtým neboli liečení na chronickú hepatitídu C, ako aj u pacientov s predchádzajúcim zlyhaním liečby.

Odporúčané režimy liečby pre liek Daclatasvir, ak sa používa v dávke 60 mg raz denne ako súčasť kombinovanej liečby: t

  • Genotyp 1b - lieky: daclatasvir + asunaprevir - trvanie liečby: 24 týždňov.
  • Genotyp 1 - lieky: daclatasvir + asunaprevir + peginterferón alfa a ribavirín - trvanie liečby: 24 týždňov.

Možné schémy a trvanie liečby antivírusovými liekmi na chronickú hepatitídu v závislosti od genotypu:

Zmena dávky a ukončenie liečby

Po začatí liečby sa neodporúča zmena dávky Daclatasviru. Ak chcete zmeniť dávku iného režimu, musíte si prečítať príslušné pokyny na lekárske použitie. Je potrebné sa vyhnúť prerušeniu liečby; ak je však nevyhnutné prerušenie liečby ktorýmkoľvek liečivom z dôvodu nežiaducich reakcií, ktoré sa vyskytli, použitie lieku Daclatasvir ako monoterapie sa nemá podávať.

Počas liečby je potrebné monitorovať vírusovú záťaž (množstvo HCV HCV v krvi pacienta). Pacienti s nedostatočnou virologickou odpoveďou počas liečby s nízkym stupňom pravdepodobnosti dosiahnu SVR a táto skupina pravdepodobne vyvinie rezistenciu. Ukončenie liečby sa odporúča u pacientov s virologickým prielomom - zvýšenie hladiny HCV RNA o viac ako 1 log10 z predchádzajúcej úrovne.

V prípade preskočenia nasledujúcej dávky Daclatasviru na maximálne 20 hodín by mal pacient užiť liek čo najskôr a pokračovať v počiatočnom režime. Ak uplynulo viac ako 20 hodín od vynechania dávky z plánovaného času na užívanie lieku, pacient by mal túto dávku vynechať, ďalšia dávka sa má užívať v súlade s počiatočným režimom liečby.

Pacienti so zlyhaním obličiek

Zmeny dávky u pacientov s renálnou insuficienciou nie sú potrebné.

Pacienti so zlyhaním pečene

Zmeny dávky u pacientov s miernou hepatálnou insuficienciou (trieda A podľa Child-Pughovej stupnice) sa nevyžadujú. V štúdiách s miernou mierou (trieda A podľa stupnice Child-Pugh), miernou (trieda B podľa stupnice Child-Pughova stupnica) a závažnou (stupeň C podľa stupnice Child-Pughovej klasifikácie) zlyhaním pečene neboli zistené žiadne významné zmeny vo farmakokinetike lieku. Účinnosť a bezpečnosť použitia pri dekompenzovanom zlyhaní pečene nebola stanovená.

Silné inhibítory izoenzýmu 3A4 cytochrómového systému P450 (CYP3A4) t

Daclatasvir sa má znížiť na 30 mg 1-krát denne, ak sa používa súbežne so silnými inhibítormi izoenzýmu CYP3A4 (použite 30 mg tabletu; 60 mg tabletu nerozdrvte). Súčasné použitie silných a miernych inhibítorov izoenzýmu CYP3A4 je kontraindikované pri použití režimov, ktoré zahŕňajú liek Sunwepra.

Mierne induktory izoenzýmu CYP3A4

Dávka lieku Daclatasvir sa má zvýšiť na 90 mg 1-krát denne (3 tablety po 30 mg alebo 1 tableta po 60 mg a 1 tableta po 30 mg) so súčasným použitím miernych induktorov izoenzýmu CYP3A4. Súčasné použitie miernych induktorov izoenzýmu CYP3A4 je kontraindikované pri použití schém, ktoré zahŕňajú liek Sunvepra.

Vedľajšie účinky

Daclatasvir sa používa len ako súčasť kombinovanej liečby. Pred začatím liečby by ste mali byť oboznámení s vedľajšími účinkami liekov zahrnutých do liečebného režimu. Nežiaduce účinky lieku (NLR) súvisiace s používaním asunapreviru, peginterferónu alfa a ribavirínu sú opísané v návode na lekárske použitie týchto liekov.

Bezpečnosť daclatasvir bola hodnotená v 5 klinických štúdiách u pacientov s chronickou hepatitídou C, ktorí dostávali 60 mg lieku Daclatasvir raz denne v kombinácii s asunaprevirom a / alebo peginterferónom alfa a ribavirínom. Údaje o bezpečnosti použitia sú uvedené nižšie pre liečebné režimy.

  • bolesť hlavy;
  • hnačka, zápcha;
  • nevoľnosť, zvracanie;
  • únava;
  • zvýšená ALT;
  • zvýšiť ACT;
  • kožná vyrážka;
  • svrbenie;
  • alopécia (alopécia);
  • eozinofília, trombocytopénia, anémia;
  • horúčka;
  • malátnosť;
  • triaška;
  • nespavosť;
  • znížená chuť do jedla;
  • abdominálne nepohodlie;
  • bolesť v hornej časti brucha;
  • stomatitída;
  • nadúvanie;
  • zvýšený krvný tlak;
  • bolesť kĺbov;
  • svalová stuhnutosť;
  • zápal nosohltana;
  • bolesť v orofarynxe;
  • zvýšená aktivita gama globulín transferázy, alkalickej fosfatázy, lipázy, hypoalbuminémie.

Daclatasvir v kombinácii s asunaprevirom, peginterferónom alfa a ribavirínom: t

  • zvýšená únava;
  • bolesť hlavy;
  • svrbenie;
  • slabosť;
  • stav podobný chrípke;
  • nespavosť;
  • anémia;
  • vyrážka;
  • alopécia;
  • podráždenosť;
  • nevoľnosť;
  • suchá koža;
  • znížená chuť do jedla;
  • svalová bolesť;
  • horúčka;
  • kašeľ;
  • dýchavičnosť;
  • neutropénia, lymfopénia;
  • hnačka;
  • bolesť kĺbov.

Ak sa zhorší niektorá z indikácií uvedených v pokynoch NLR alebo ak spozorujete akékoľvek iné vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v návode, informujte o tom svojho lekára.

kontraindikácie

  • liek by sa nemal používať ako monoterapia;
  • precitlivenosť na daclatasvir a / alebo na ktorúkoľvek z pomocných zložiek liečiva;
  • v kombinácii so silnými induktormi CYP3A4 (v dôsledku nižšej koncentrácie daklatasvira krvi a znížiť účinnosť), ako antiepileptiká (fenytoín, karbamazepín, fenobarbital, oxkarbazepín), antibakteriálne látky (rifampicín, rifabutín, rifapentim), systémové kortikosteroidy (GCS) ( dexametazón), bylinné prípravky (prípravky založené na Hypericum perforatum (Hypericum perforatum));
  • súčasné používanie miernych induktorov izoenzýmu CYP3A4 je kontraindikované pri použití režimov zahŕňajúcich asunaprevir;
  • v prítomnosti kontraindikácií pri užívaní kombinovaných liekov (asunaprevir a / alebo peginterferón alfa + ribavirín);
  • deficiencia laktázy, intolerancia laktózy, malabsorpcia glukózy a galaktózy;
  • tehotenstvo a dojčenie;
  • veku do 18 rokov (účinnosť a bezpečnosť sa neskúmali).

Keďže liek sa používa ako kombinovaný režim, kombinovaná liečba by sa mala používať s opatrnosťou v podmienkach opísaných v návode na použitie každého lieku, ktorý je súčasťou režimu (asunaprevir a / alebo peginterferón alfa a ribavirín).

Bezpečnosť kombinovanej liečby sa neskúmala u pacientov s dekompenzovanými ochoreniami pečene, ako aj u pacientov po transplantácii pečene.

Kombinované užívanie lieku Daclatasvir s inými liekmi môže viesť k zmenám koncentrácie Daclatasviru a účinných zložiek iných liekov.

Použitie počas gravidity a laktácie

Nie sú k dispozícii dostatočné a dobre kontrolované štúdie zahŕňajúce tehotné ženy. V štúdiách na zvieratách s použitím daclatasviru v dávkach prekračujúcich odporúčané terapeutické dávky (4,6-krát (potkany) a 16-krát (králiky)) sa nepozorovali žiadne negatívne účinky na vnútromaternicový vývoj plodu, zatiaľ čo ešte vyššie koncentrácie lieku (v 25-tich rokoch). (potkany) a 72 krát (králiky) odhalili negatívne účinky na matku aj na plod. Ženy vo fertilnom veku majú používať účinnú antikoncepciu počas liečby Daclatasvirom a do piatich týždňov po jej ukončení.

Použitie kombinácie Daclatasvir + Asunaprevir počas gravidity je kontraindikované. Nie je známe, či daclatasvir prechádza do materského mlieka. Daclatasvir prenikol do materského mlieka dojčiacich potkanov v koncentráciách presahujúcich plazmatické koncentrácie v materskej krvi 1,7-2 krát, takže počas trvania liečby Daclatasvirom sa má dojčenie ukončiť.

Daclatasvir + Asunaprevir + Peginterferon Alfa + Ribavirin

Použitie ribavirínu môže spôsobiť malformácie plodu, smrť plodu a potraty, preto je potrebné pri použití režimu liečby, ktorý zahŕňa ribavirín, postupovať opatrne. Je potrebné zabrániť nástupu tehotenstva u samotných pacientov au žien, ktorých sexuálni partneri dostávajú indikovanú liečbu. Liečba ribavirínom by sa nemala začať, kým pacient nie je schopný niesť dieťa a ich mužskí sexuálni partneri používajú najmenej 2 účinné metódy antikoncepcie, ktoré sú potrebné počas liečby a najmenej 6 mesiacov po ukončení liečby. dokončenie. Počas tohto obdobia je potrebné vykonať štandardné tehotenské testy. Pri používaní perorálnych kontraceptív ako spôsobu prevencie tehotenstva sa odporúča používať vysoké dávky perorálnych kontraceptív (obsahujúcich aspoň 30 µg etinylestradiolu v kombinácii s noretindrón acetátom / noretindrónom).

Štúdia interferónov v pokusoch na zvieratách bola spojená s abortívnymi účinkami, ktorých možnosť u ľudí nemožno vylúčiť. Preto by mali pacienti aj ich partneri používať pri používaní liečby primeranú antikoncepciu.

Použitie u detí

Liek je kontraindikovaný u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov (účinnosť a bezpečnosť sa neskúmali).

Špeciálne pokyny

Daclatasvir sa nemá používať ako monoterapia.

Z viac ako 2 000 pacientov zahrnutých v klinických štúdiách s kombinovanou liečbou s Daclatasvirom, 372 pacientov malo kompenzovanú cirhózu (trieda A podľa Child-Pughovej stupnice). U pacientov s kompenzovanou cirhózou a pacientov bez cirhózy neboli rozdiely v mierach bezpečnosti a účinnosti. Bezpečnosť a účinnosť lieku Daclatasvir u pacientov s dekompenzovanou cirhózou nebola stanovená. Nie je potrebné meniť dávku Daclatasviru u pacientov so slabou (trieda A podľa stupnice Child-Pugh), so strednou (trieda B podľa stupnice Child-Pugh) alebo s ťažkou (trieda C podľa stupnice Child-Pugh) abnormálne funkcie pečene.

Bezpečnosť a účinnosť kombinovanej liečby s Daclatasvirom u pacientov s transplantovanou pečeňou nebola stanovená. Skúsenosti s používaním lieku Daclatasvir po transplantácii pečene sú obmedzené.

Účinok daclatasviru na QTc interval bol hodnotený v randomizovanej placebom kontrolovanej štúdii u zdravých dobrovoľníkov. Jednorazové dávky 60 mg a 180 mg daclatasviru nemali klinicky významný vplyv na QTc interval, korigovaný podľa Frederickovho vzorca (QTcF). Medzi zvýšenými plazmatickými koncentráciami daclatasvíru a zmenami v QTc nebol signifikantný vzťah. Súčasne jedna dávka 180 mg daclatasvir zodpovedá maximálnej očakávanej plazmatickej koncentrácii liečiva v klinickom použití.

Použitie lieku na liečenie chronickej hepatitídy C u pacientov so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy B alebo vírusom ľudskej imunodeficiencie sa neskúmalo. Liek Daclatasvir obsahuje laktózu: 1 tableta 60 mg (denná dávka) obsahuje 115,50 mg laktózy.

Do 5 týždňov po ukončení liečby liekom Daclatasvir sa majú používať primerané metódy antikoncepcie.

Za zmienku stojí aktívny vývoj a zavedenie čínskej, egyptskej a indickej výroby Daclatasvir do výroby generík na zvýšenie cenovej dostupnosti tohto lieku, pretože pôvodné lieky na báze Daclatasvir majú veľmi vysoké náklady na liečbu.

Bola študovaná kombinácia daclatasviru a sofosbuviru: sofosbuvir 400 mg, daclatasvir 60 mg, raz denne počas 12 alebo 24 týždňov. V niektorých skupinách pacienti užívali aj ribavirín. V niektorých skupinách bola úvodná fáza užívania sofosbuviru, 7 dní.

  • Pacienti s genotypmi 1a a 1b, ktorí predtým neboli liečení;
  • Pacienti s genotypmi 2 a 3, ktorí predtým neboli liečení;
  • Pacienti s genotypom 1, ktorí zlyhali pri trojitej terapii (telaprevir alebo boceprevir v kombinácii s pegylovanými interferónmi a ribavirínom), majú vek 24 týždňov.

Výsledky výkonnosti:

  • Pacienti s genotypom 1 - odpoveď je 100%.
  • Pacienti s genotypom 2 a 3 - od 86% do 100%.
  • 100% pacientov z nezodpovedajúcej skupiny na trojnásobnú liečbu reagovalo na liečbu daclatasvirom + sofosbuvirom.

Vplyv na schopnosť riadiť vozidlá, mechanizmy

Neuskutočnili sa štúdie o možnom vplyve užívania lieku na schopnosť viesť vozidlo a pracovať s mechanizmami. Ak sa u pacienta vyskytnú závraty, zhoršená pozornosť, nejasnosť / znížená zraková ostrosť, tieto nežiaduce účinky sa pozorovali pri použití liečebného režimu s peginterferónom alfa), ktorý môže ovplyvniť schopnosť sústrediť sa, mal by sa zdržať vedenia vozidla a mechanizmov.

Liekové interakcie

Vzhľadom na to, že liek Daclatasvir sa používa ako súčasť kombinovaných liečebných režimov, je potrebné oboznámiť sa s možnými interakciami s každým z liečiv tohto režimu. Pri menovaní súbežnej liečby by sa mali dodržiavať najkonzervatívnejšie odporúčania.

Daclatasvir je substrátom izoenzýmu CYP3A4, preto mierne a silné induktory izoenzýmu CYP3A4 môžu znížiť hladinu daclatasvíru v plazme a terapeutický účinok daclatasvir. Silné inhibítory izoenzýmu CYP3A4 môžu zvýšiť sérovú koncentráciu daclatasvir. Daclatasvir je tiež substrátom transportného P-glykoproteínu (P-gp), ale kombinované použitie látok, ktoré ovplyvňujú iba vlastnosti P-gp (bez súčasného ovplyvnenia izoenzýmu CYP3A) nestačí na dosiahnutie klinicky významného účinku na koncentráciu daclatasvíru v plazme.

Daclatasvir je inhibítor P-gp, polypeptidu organického aniónového transportu (TPOA) 1B1 a 1B3 a proteínu rezistencie na rakovinu prsníka (BCRP). Použitie lieku Daclatasvir môže zvýšiť systémové účinky liekov, ktoré sú substrátmi P-glykoproteínu alebo transportného polypeptidu organických aniónov 1B1 / 1B3 alebo BCRP, ktoré môžu zvýšiť alebo predĺžiť ich terapeutický účinok a zvýšiť nežiaduce účinky. Pri použití daclatasviru a substrátov týchto izoenzýmov / nosičov je potrebné postupovať opatrne, najmä v prípade úzkeho terapeutického rozmedzia týchto izoenzýmov / nosičov.

Lieky, ktorých použitie v spojení s liekom Daclatasvir je kontraindikované:

  • Antiepileptiká (karbamazepín, oxkarbazepín, fenobarbital, fenytoín)
  • Antibakteriálne látky (rifampicín, rifabutín, rifapentín)
  • Glukokortikosteroidy (Dexametazón)
  • Bylinné prípravky (prípravky Hypericum perforatum (Hypericum perforatum)).

Zmeny v dávke asunapreviru nie sú potrebné.

Zmeny v dávke daclatasvir, peginterferónu alfa alebo ribavirínu sa nevyžadujú.

Zmeny v dávke daclatasvir a simeprevir nie sú potrebné.

Zmeny v dávke daclatasvir a sofosbuvir nie sú potrebné.

Dávka daclatasviru sa má znížiť na 30 mg 1-krát denne pri súčasnom užívaní atazanaviru / ritonaviru alebo iných silných inhibítorov izoenzýmu CYP3A4.

Dávka daclatasviru sa má znížiť na 30 mg 1-krát denne pri súčasnom užívaní bocepreviru alebo iných silných inhibítorov izoenzýmu CYP3A4.

Zmena dávky daclatasvir a nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (NRTI) sa nevyžaduje.

Dávka daclatasviru sa má zvýšiť na 90 mg 1-krát denne pri súčasnom užívaní efavirenzu alebo iných miernych induktorov izoenzýmu CYP3A4.

Vzhľadom na nedostatočné údaje sa neodporúča spoločné užívanie lieku Daclatasvir a etravirinu alebo nevirapínu.

Zmena dávky daclatasvir a rilpivirínu sa nevyžaduje.

Zmena dávky inhibítorov daclatasvir a integrázy sa nevyžaduje.

Zmena dávky daclatasvir a enfuvirtidu sa nevyžaduje.

Zmena dávky daclatasvir a maraviroku sa nevyžaduje.

Dávka lieku daclatasvir sa má znížiť na 30 mg 1-krát denne pri súčasnom užívaní kobicistatu alebo iných silných inhibítorov izoenzýmu CYP3A4.

Dávka daclatasviru by sa mala pravdepodobne znížiť na 30 mg 1-krát denne pri súčasnom užívaní klaritromycínu, telitromycínu alebo iných silných inhibítorov izoenzýmu CYP3A4.

Kombinované použitie lieku Daclatasvir a erytromycínu môže viesť k zvýšeniu koncentrácie daclatasvir.

Zmeny v dávke daclatasvir a azitromycínu alebo ciprofloxacínu sa nevyžadujú.

U pacientov užívajúcich dabigatranetexilát alebo iné substráty P-gp s úzkym terapeutickým rozsahom sa odporúča pozorné sledovanie bezpečnosti používania na začiatku používania režimov Daclatasvir.

Zmeny v dávke daclatasvir a warfarínu sa nevyžadujú.

Zmeny v dávke daclatasvir a escitalopramu nie sú potrebné.

Dávka lieku daclatasvir sa má znížiť na 30 mg 1-krát denne pri súčasnom užívaní ketokonazolu alebo iných silných inhibítorov izoenzýmu CYP3A4.

Potlačenie P-gp daclatasvirom Digoxín a iné substráty P-gp s úzkym terapeutickým rozsahom by sa mali používať s opatrnosťou pri použití v kombinácii s daclatasvirom. Je potrebné predpísať najnižšiu dávku digoxínu a monitorovať hladinu digoxínu v krvnej plazme. Na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku sa má použiť titrácia dávky.

Použitie lieku Daclatasvir spolu s blokátormi "pomalých" vápnikových kanálov môže viesť k zvýšeniu koncentrácie daclatasvíru v krvnej plazme. Takéto kombinácie sa musia používať opatrne.

Použitie lieku Daclatasvir spolu s liekom verapamil môže viesť k zvýšeniu koncentrácie daclatasvir v krvnej plazme. Takéto kombinácie sa musia používať opatrne.

Zmeny v dávke daclatasvir a cyklosporínu nie sú potrebné.

Zmeny v dávke daclatasvir a imunosupresíva sa nevyžadujú.

Pri použití Daclatasvir a Rosuvastatinu alebo iných substrátov OATP1B1, OATP1B3 a BCRP je potrebná opatrnosť. Očakáva sa zvýšenie plazmatickej koncentrácie statínov v dôsledku inhibície OATP1B1 a / alebo BCRP s daclatasvirom.

Zmeny v dávke daclatasvir a buprenorfínu nie sú potrebné.

Analógy lieku Daclatasvir

Štruktúrne analógy účinnej látky:

  • Daklinza (Daklinza);
  • Daksliver (Daksliver).

Analógy terapeutického účinku (prostriedky na liečbu chronickej hepatitídy C):

  • Algeron;
  • Altevir;
  • ALFARON;
  • Asunaprevir;
  • Ingaron;
  • Intron A;
  • Layfferon;
  • Ledipasvir;
  • Moliksan;
  • neovir;
  • Pegasys;
  • peginterferón;
  • PegIntron;
  • Realdiron;
  • Reaferon EU;
  • Rebetol;
  • Medunov ribavirín;
  • ribamidil;
  • Roferon A;
  • Sovriad;
  • sofosbuvir;
  • Ferrovir;
  • Tsikloferon.

Natdak s Daclatasvirom na hepatitídu C

Natdak je liek, ktorý obsahuje účinnú zložku Daclatasvir a používa sa na liečbu hepatitídy C. Tento článok obsahuje informácie o pokynoch na používanie tohto lieku, indikáciách a kontraindikáciách na jeho použitie, opisuje možné vedľajšie účinky, recenzie lekárov a pacientov o tomto nástroji, cenu, kde si môžete kúpiť liek.

Daclatasvir ako zložka lieku Nathak

Daclatasvir blokuje množenie vírusu HCV a jeho šírenie z postihnutých pečeňových buniek v celom tele, čím sa predchádza poškodeniu zdravých buniek. Táto vlastnosť umožňuje použitie liekov s Daclatasvirom na liečbu hepatitídy C. Okrem pôvodných antivírusových liekov sa používajú aj generiká, ktorých náklady sú oveľa nižšie.

Prejdite na webovú stránku dodávateľa

Cena a kde kúpiť Daclatasvir

Cena, za ktorú si môžete kúpiť Daclatasvir závisí od výrobcu liekov, v ktorých je obsiahnutý. Optimálna cena a kvalita sú indické drogy Daclatasvir.

Tento komponent si môžete kúpiť ako súčasť prípravy Natdac, alebo samostatne. Jedno balenie obsahuje 28 tabliet po 60 mg. Pre minimálny priebeh liečby je potrebných 80 tabliet. Lieky si môžete kúpiť v lekárni alebo na oficiálnych stránkach, ktoré ju dodávajú priamo z Indie. Ak to chcete urobiť, musíte najprv objednať Daclatasvir.

Daclatasvir sa často predpisuje spolu so Sofosbuvirom. Po vyplnení žiadosti na stránke je manažér kontaktovaný s kupujúcim, aby objasnil podrobnosti o zásielke. Dodávka sa vykonáva v súlade s normami prepravy: liek je zapečatený v tepelnom obale, aby sa zachovali jeho vlastnosti. To je 100% záruka, že zákazník dostane kvalitný produkt.

Koľko je Daclatasvir

Ako je zrejmé z tabuľky, náklady na Daclatasvir pre 1 balenie 28 tabliet sa líšia v závislosti od výrobcu, cena pôvodného lieku je vyššia ako u generík.

Ceny Sofosbuvir

  • Moskva - 7 600 p.
  • Petrohrad - 7 600 p.
  • Krasnojarsk - 7 600 p.
  • Samara - 7 600 p.
  • Ukrajina, Kyjev - 3 150 UAH.
  • Ukrajina, Dnepropetrovsk - 3 150 UAH.
  • Bielorusko, Minsk - 215 biela. rub.
  • India - 370 USD

Znalosť nákladov na 1 balík, je ľahké vypočítať finančné prostriedky potrebné pre celý priebeh liečby (minimálna doba užívania piluliek je 80 dní, podľa indikácií, dĺžka liečby môže byť zvýšená).

Prejdite na webovú stránku dodávateľa

Lekári recenzie o Daclatasvir

Recenzie lekárov, ktorí predpisovali tento liek svojim pacientom, hovoria o účinnosti liečby Daclatasvirom.

Viac ako 20 rokov pracujem v oddelení infekčnej choroby v oddelení hepatitídy. Najlepší účinok v boji proti hepatitíde C možno dosiahnuť liečbou Daclatasvirom spolu so Sofosbuvirom. Táto kombinácia liekov je optimálna s minimálnym množstvom vedľajších účinkov. Pomocou takejto schémy terapie je možné zlepšiť kvalitu života pacientov a oddialiť rozvoj závažných komplikácií hepatitídy C, ako je cirhóza pečene, ascites.

Galina Timofeevna, lekárka-špecialista na vírusové ochorenia

Daclatasvir 60 mg - účinný antivírusový liek používaný pri liečbe hepatitídy C. Cena lieku závisí od zloženia (kombinované prostriedky sú drahšie) a krajiny pôvodu. Najväčšou rozpočtovou možnosťou sú lieky vyrobené v Indii. Jedným z nich je Natdac Daclatasvir. Po priebehu užívania tohto lieku sa vírus HCV prestane zisťovať v krvných testoch. Je to lepšie ako akékoľvek hodnotenie potvrdzuje účinnosť tohto nástroja. Počas liečby je potrebné striktne dodržiavať návod na použitie a odporúčania špecialistov.

Olga Adamovna, hepatológ (terapeutka)

Pacient Recenzie Daclatasvir

Recenzia pacientov, ktorí podstúpili liečbu Daclatasvirom, potvrdzuje vysokú antivírusovú aktivitu lieku. Pozrime sa na niektoré z nich.

V mladosti, často si nemyslím, že o následkoch, začnete premýšľať s hlavou len po hrom tlieskať. Po armáde som sa dostal do spoločnosti drogovo závislých. Myslel som si, že by sa nič zlého nestalo, keby som spolu s niekým vstrekol niekoľkokrát. O rok neskôr, keď som podstúpil lekársku prehliadku na klinike, som sa dozvedel, že som mal zmluvu s hepatitídou C. Začali sa dlhé cesty k lekárom a nemocniciam. Po injekciách sa zakaždým, keď bol strašne trepaný, teplota zvyšovala, potom sa objavila rezistencia na interferón.

I bol prenesený do tabliet obsahujúcich Daclatasvir. Spočiatku som bol podozrivý z nového stretnutia, ale po prečítaní recenzií iných pacientov, ktorí už podstúpili liečbu týmto liekom, som si uvedomil, že toto teraz potrebujem. Tolerancia tabliet je oveľa lepšia ako injekcia interferónom. Pre prijímaciu liečbu nevyžaduje hospitalizáciu. Čoskoro budem znova testovaný. Naozaj dúfam, že obsah vírusu v krvi sa pod vplyvom liečby zníži.

Oleg, 38, Voronezh

Keď som dostal hepatitídu C, bol som predpísaný Daclatasvir. V pokynoch som čítal, že liek má antivírusový účinok, to znamená, že ovplyvňuje samotnú príčinu ochorenia. Pred a po kurze užívania lieku som bol vyšetrený na stanovenie hladiny vírusu v krvi. V testoch po liečbe sa množstvo vírusu znížilo 5-krát. Som veľmi spokojný s týmto výsledkom.

Elena, 25 rokov, Petrohrad

Bol som zaznamenaný v miestnosti s hepatitídou, boli predpísané tablety Daclatasvir. Začal som hľadať na internete za cenu liekov. Ako sa ukázalo, najnižšie ceny indických liekov s Daclatasvir: to je Natdac, Hepcinat. Po konzultácii s lekárom som sa dozvedel o vysokej účinnosti týchto produktov. Cena liečebného kurzu ma stála oveľa menej ako u tých pacientov, ktorí sa rozhodli kúpiť originálny liek. Testy, ktoré som poskytol pred liečbou a po jej skončení, opäť potvrdili účinnosť týchto liekov.

Sergej, 30 rokov, Moskva

Návod na použitie Daclatasvir

Návod na použitie lieku Daclatasvir sú podrobné indikácie a kontraindikácie pre prijatie, pravidlá a trvanie liečby, indikuje sa jeho zloženie.

V balíku s pôvodnou Natdacovou medicínou musí ísť výučba v ruštine. Aplikačné pravidlá sú uvedené aj na oficiálnych stránkach. Jeden z najúčinnejších a najbežnejších liečebných režimov: Daclatasvir a Sofosbuvir.

Podľa tohto návodu sa liek užíva perorálne, bez mletia, s malým množstvom tekutiny. Denná dávka nie je rozdelená, spotrebuje sa okamžite - naraz. Liek musíte užívať v rovnakom čase, počas jedla alebo po jedle.

Denná dávka - 60 mg, jej prebytok nie je povolený. Ak si pacient nie je istý, či pilulku piluje alebo nie, je lepšie preskočiť túto metódu, než použiť dvojnásobné množstvo lieku. V niektorých prípadoch je možné zníženie dávky. Starší vek nie je indikáciou na zníženie dávky. Dĺžku liečby hepatitídy určuje lekár, v priemere je to 3-6 mesiacov.

kontraindikácie

Pred začatím liečby hepatitídy A by mal pacient informovať lekára o prítomnosti kontraindikácií.

Príjem Daklatasvira kontraindikovaný v nasledujúcich prípadoch:

  1. Vek je mladší ako 18 rokov, pretože sa neuskutočnili žiadne štúdie o bezpečnosti používania tohto lieku pacientmi tejto skupiny.
  2. Precitlivenosť na zložky lieku vrátane laktózy.
  3. Nosenie dieťaťa a dojčenie. Odhalili, že účinná látka lieku je schopná preniknúť do materského mlieka.

Pre obdobie liečby a jeden mesiac po jej ukončení by mali byť manželia chránení pred počatím, aby sa zabránilo možným negatívnym účinkom lieku na plod.

Vedľajšie účinky

Frekvencia vedľajších účinkov lieku Daclatasvir závisí od kombinácie, s ktorou sa liek užíva.

Prijatie spolu so Sofosbuvirom môže viesť k nasledujúcim javom:

  • bolesť hlavy, slabosť, malátnosť - pozorované v 10% prípadov;
  • gastrointestinálne poruchy (hnačka, zápcha);
  • bolesti v kĺboch, svaloch;
  • suchá koža;
  • poruchy spánku, podráždenosť, psycho-emocionálna labilita;
  • chudokrvnosť.

Účinok Daclatasviru na telo

Daclatasvir inhibuje neštrukturálny proteín NS5A, ktorý inhibuje takéto životne dôležité procesy vírusu ako replikáciu a zostavenie. To vysvetľuje vysokú antivírusovú aktivitu lieku. Nástroj je účinný pri liečbe hepatitídy C akéhokoľvek genotypu.

Daclatasvir je súčasťou lieku Natdac. Najúčinnejšie je jeho použitie v kombinácii so Sofosbuvirom, Ribavirinom. Takáto kombinácia umožňuje znížiť obsah HCV vírusu v tele, dokonca aj pri formách rezistentných voči účinku interferónu. Počas liečby je potrebné oboznámiť sa s pokynmi pre liek a dôsledne sa nimi riadiť.

štruktúra

Zloženie liečiva Daclatasvir zahŕňa 60 mg účinnej látky, potiahnutej. Poskytuje antivírusový účinok. Každá tableta obsahuje pomocné zložky: oxid kremičitý, stearát horečnatý, celulózu, kroskarmelózu sodnú. Okrem Daclatasviru existujú kombinované prípravky obsahujúce iné zložky.

analógy

Pôvodný Daclatasvir bol vynájdený v Amerike. Nevýhodou lieku boli jeho vysoké náklady. Teraz sú analógy, ktoré sú identické v zložení a účinkoch. Ich cena je oveľa nižšia a účinnosť je porovnateľná s pôvodnou. Generiká, ktoré obsahujú Daclatasvir: Daklins, Nuthak, Daksliver. Nazývajú sa aj štruktúrnymi analógmi.

Ďalší antivírusový liek používaný na liečbu hepatitídy v Rusku je Sofosbuvir. Jeho náprotivkom je indická droga Sovaldi.

Na liečbu hepatitídy B používajte Ribavirin, Ledispavir, interferón. V moderných liekoch sa používa kombinácia týchto zložiek. Ide o Ledifos, obsahujúci Sofosbuvir a Ledispavir; Hepcinat obsahujúci Sofosbuvir a Daclatasvir.

Antivírusové činidlá používané na liečbu hepatitídy, ale nie Daclatasvir, ale iné zložky, sa nazývajú náprotivky terapeutických účinkov.

Inštrukcie daclatasvir v ruštine

Sofosbuvir - návod na účinné používanie lieku

Hlavnými výhodami použitia sofosbuviru sú vysoká účinnosť - asi 97%, ako aj absencia vedľajších účinkov. Dodržiavanie pokynov - kľúč k úspechu priebehu liečby!

Sofosbuvir, na rozdiel od liekov tretej generácie - interferónu, pôsobí priamo na samotný vírus a nemení chemické zloženie krvi.
Liek je dostupný v tabletkách. V jednej banke je 28 kusov. Je dôležité užívať jednu tabletu každý deň v rovnakom čase. Interval medzi dávkami má byť 24 hodín. Dĺžka trvania sofosbuviru je 12 alebo 24 týždňov v závislosti od stupňa poškodenia pečene (fibróza). V čase liečby je potrebné vylúčiť grapefruit, bodliak mliečny, ľubovník bodkovaný, rifampicín a antidepresíva, fenobarbital (Corvalol atď.), Lieky, ktoré ovplyvňujú absorpciu liekov v žalúdku, sa musia preniesť o 2 až 4 hodiny neskôr po liečbe. Počas dňa musíte vypiť aspoň 2 litre čistej vody. Čaj a sóda atď. nie je súčasťou týchto 2 litrov. Voda je potrebná na zníženie intoxikácie tela rozkladnými produktmi vírusu a liekov. Sofosbuvir a daclatasvir sa majú používať súčasne s jedlom, čím sa zmierňuje žalúdok. Tablety sú veľmi horké, takže je lepšie ich neprežúvať. Je tiež nemožné piť s mliekom. Umyte veľkým množstvom vody.

Sovaldi (Sovaldi) návod na použitie

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamika. Mechanizmus účinku

ANTI-VIRUSOVÁ ČINNOSŤ

V štúdiách s použitím replikónov HCV boli hodnoty efektívnej koncentrácie (EC50) sofosbuviru oproti replikám genotypov s úplnou dĺžkou 1a, 1b. 2a, 3a a 4a boli 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 a 0,04 umol a hodnoty EC50 sofosbuviru proti chimérickým replikónom genotypu lb, nesúce sekvencie NS5B genotypov 2b, 5a alebo 6a, boli 0,014. - 0,015 μmol. Priemerný EC50 ± SD fosfofubir pre chimérické replikóny nesúce NS5B sekvencie z klinických izolátov bol 0,068 ± 0,024 μmol pre genotyp 1a; 0,11 ± 0,029 μmol pre genotyp 1b; 0,035 ± 0,018 μmol pre genotyp 2 a 0,085 ± 0,034 μmol pre genotyp Za.

Invazívna antivírusová aktivita sofosbuviru vzhľadom na menej často sa vyskytujúce genotypy 4, 5 a 6 bola podobná ako u genotypov 1, 2 a 3. V antivírusovej aktivite sofosbuviru v prítomnosti 40% ľudského séra nebola pozorovaná žiadna významná zmena.

Rezistencia bunkovej kultúry

Znížená citlivosť na sofosbuvir bola spojená s primárnou mutáciou S282T v NS5B vo všetkých študovaných genotypoch HCV replikónov (1b, 2a, 2b, Za, 4a, 5a a 6a). Miestne riadená mutagenéza potvrdila, že mutácia S282T v replikónoch 8 genotypov bola zodpovedná za zníženie citlivosti na sofosbuvir faktorom 2 - 18 a zníženie replikačnej schopnosti vírusu o 89 - 99% v porovnaní so zodpovedajúcim vírusom divokého typu.

Rekombinantná NS5B polymeráza z genotypov 1b, 2a, Za a 4a, exprimujúca substitúciu S282T, demonštrovala zníženú citlivosť na aktívny metabolit sofosbuviru (GS-461203) v porovnaní s podobnými štandardnými polymerázami.

V klinických štúdiách

Z 991 pacientov, ktorí dostávali sofosbuvir ako súčasť klinických štúdií (CI), bolo 226 pacientov vybraných na analýzu rezistencie v dôsledku virologického zlyhania alebo skorého ukončenia štúdie a koncentrácie HCV RNA> 1 000 IU / ml.

Porovnanie s východiskovým stavom sa odhadovalo v 225 z 226 pacientov na zmeny sekvencie v NS5B a údaje o hlbokom sekvenovaní (prah analýzy 1%) sa získali z 221 týchto pacientov. Mutácia S282T, ktorá je zodpovedná za rezistenciu na sofosbuvir, nebola detegovaná u žiadneho z týchto pacientov metódou hlbokého sekvenovania alebo sekvencovaním populácie. Mutácia S282Tv NS5B bola detegovaná u jediného pacienta, ktorý dostal monoterapiu Sovaldi. Mutácia S282T sa vrátila na divoký typ v priebehu nasledujúcich 8 týždňov a 12 týždňov po ukončení liečby nebola stanovená hlbokým sekvenovaním.

Dve mutácie NS5B, L159F a V321A boli identifikované vo vzorkách niekoľkých pacientov s HCV genotypom 3 počas obdobia recidívy po ukončení liečby v rámci CI. V izolátoch pacientov s takýmito mutáciami sa nezistili žiadne zmeny v citlivosti fenotypu na sofosbuvir alebo ribavirín. Okrem toho boli mutácie S282R a L320F stanovené hlbokým sekvenovaním počas liečby u pacienta s čiastočnou odpoveďou na terapiu pred transplantáciou.

Klinický význam týchto údajov nie je známy. Vplyv polymorfizmov zdroja HCV na účinnosť liečby Pri analýze účinkov základných polymorfizmov na výsledok liečby nebol žiadny štatisticky významný vzťah medzi prítomnosťou akéhokoľvek počiatočného variantu NS5BHG (mutácia S282T) a účinnosťou liečby.

skrížená rezistencia

HCV replikóny exprimujúce S282T mutáciu zodpovednú za rezistenciu na sofosbuvir. boli úplne citlivé na iné triedy liekov proti hepatitíde C. Sofosbuvir zostal aktívny proti vírusom s mutáciami L159F a L320F v géne polymerázy NS5B asociovanej s rezistenciou na iné nukleozidové inhibítory. Sofosbuvir si v plnej miere zachoval svoju aktivitu proti mutáciám spojeným s rezistenciou na iné priamo pôsobiace antivírusové lieky s rôznymi mechanizmami účinku, ako sú napríklad nenukleozidové inhibítory NS5B polymerázy, inhibítory NS3 proteázy a inhibítory NS5A.

Účinnosť sofosbuviru bola hodnotená v piatich štúdiách zahŕňajúcich 1568 pacientov vo veku od 19 do 77 rokov s chronickou hepatitídou C (CHC) spôsobenou genotypovými vírusmi 1 až 6.

deti

farmakokinetika

SANIE

Po perorálnom podaní sa sofosbuvir rýchlo absorboval a jeho maximálna koncentrácia (Cmax) v krvnej plazme sa dosiahla v priebehu 0,5 - 2 hodín bez ohľadu na veľkosť dávky. Inaktívny metabolit Cmax (GS-331007) v krvnej plazme sa dosiahol 2-4 hodiny po užití lieku.
Podľa výsledkov populačnej analýzy farmakokinetických údajov u pacientov s genotypmi 1 až 6 HCV bola plocha pod krivkou závislosti koncentrácie od času (AUC0-24) sofosbuviru a neaktívneho metabolitu (GS-331007) v rovnovážnom stave 1010 ng * h / ml a 7200 ng * h / ml. V porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi bol AUC0-24 sofosbuvir a inaktívny metabolit (GS-331007) u pacientov s chronickou hepatitídou C o 57% vyšší a 39% nižší.

Užívanie jednorazovej dávky sofosbuviru so štandardizovanou diétnou stravou spomalilo rýchlosť absorpcie sofosbuviru. Úplnosť absorpcie sofosbuviru sa zvýšila asi 1,8-krát, s miernym účinkom na Сmax. Jesť potraviny s vysokým obsahom tuku neovplyvnilo expozíciu neaktívneho metabolitu (GS-331007).

DISTRIBÚCIA

Sofosbuvir nie je substrátom pečeňových transportérov, vrátane aniónového transportného polypeptidu (OATP) 1B1 alebo 1B3. Inaktívny metabolit (GS-331007), ktorý je vystavený aktívnej sekrécii renálnych tubulov, nie je ani substrátom, ani inhibítorom renálnych transportérov, vrátane nosiča organických aniónov (OAT) 1 alebo 3, ani nosičom organických katiónov (OCT) 2, proteínov viacliekovej rezistencie (MRP2). glykoproteín P, proteín rezistentný na rakovinu prsníka (BCRP) alebo transferový proteín MATE1.

Približne 85% sofosbuviru sa viaže na ľudské plazmatické proteíny (údaje ex vivo) a väzba nezávisí od koncentrácie liečiva v rozsahu 1 - 20 ug / ml. Inaktívny metabolit (GS-331007) je minimálne viazaný na proteíny ľudskej plazmy. Po jednorazovej dávke 400 mg [14C] -sofosbuviru zdravými dobrovoľníkmi je pomer rádioaktivity 14C v krvi / plazme približne 0,7.

metabolizmus

Sofosbuvir sa extenzívne metabolizuje v pečeni za vzniku farmakologicky aktívneho analógu nukleozidu (uridín) trifosfátu (GS-461203). Metóda metabolickej aktivácie zahŕňa sekvenčnú hydrolýzu karboxylesterázovej molekuly s katepsínom A (CatA) alebo karboxylesterázou 1 (CES1) a štiepením fosforamidátového nukleotidu viažuceho proteínu 1 s histidínovými triádami (H1NT1), po ktorom nasleduje fosforylácia nukleotidovej biosyntézy pyrimidínom.

Defosforylácia vedie k tvorbe nukleozidového inaktívneho (> 90%) metabolitu, ktorý nemôže byť úplne re-fosforylovaný a nemá in vitro aktivitu proti HCV Sulfosubvir a inaktívny metabolit (GS-331007) nie sú ani substrátmi ani inhibítormi izoenzýmov UGT1A1 alebo CYP33. CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6. Po jednorazovej perorálnej dávke 400 mg [14C] -sofosbuviru bola systémová expozícia sofosbuviru a neaktívneho metabolitu (GS-331007) približne 4% a> 90% systémovej expozície materiálu spojeného s liekom (súčet AUCofosbuviru a jeho metabolitov). korekcia molekulovej hmotnosti).

chov

Po jednorazovej perorálnej dávke 400 mg [14C] -sofosbuviru bol priemerný celkový klírens rádioaktívnej dávky viac ako 92%, pričom približne 80%, 14% a 2,5% sa vylúčilo obličkami, črevami a pľúcami. Väčšina dávky sofosbuviru vylučovaného obličkami bol inaktívny metabolit (GS-331007) (78%), zatiaľ čo 3,5% sa vylúčilo ako sofosbuvir. Tieto údaje naznačujú, že hlavnou cestou eliminácie inaktívneho metabolitu (GS-331007) s prevažne aktívnym vylučovaním je renálny klírens. Priemerný polčas rozpadu sofosbuviru a neaktívneho metabolitu (GS-331007) je 0,4 hodiny, resp. 27 hodín.

Bolo zistené, že pri užívaní nalačno, sofosbuvir v dávkach od 200 mg do 400 mg AUCofosbuviru a neaktívneho metabolitu (GS-331007) je takmer úmerný dávke.

Farmakokinetika v špeciálnych skupinách pacientov

deti

Farmakokinetické parametre sofosbuviru a neaktívneho metabolitu (GS-331007) u detí neboli stanovené.

Starší pacienti

U pacientov s chronickou hepatitídou C sa ukázalo, že vek vo veku od 19 do 75 rokov nemal klinicky významný vplyv na expozíciu sofosbuviru a neaktívneho metabolitu (GS-331007). V rámci CI bola miera odpovede u pacientov vo veku 65 rokov a starších au mladých pacientov podobná.

Pohlavie a rasa

Neexistujú klinicky významné rozdiely vo farmakokinetických parametroch sofosbuviru a inaktívneho metabolitu v závislosti od pohlavia a rasy pacientov. Zlyhanie obličiek V porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (klírens kreatinínu, CK,> 80 ml / min) neinfikovaný HCV, mierna, stredne závažná a závažná závažnosť zlyhania obličiek, AUCo-infofosbuvir bol vyšší, resp. O 61%, 107%. a 171%, aAUCoinf inaktívny metabolit (GS-331007) bol vyšší o 55%, 88% a 451%.

U pacientov s chronickým zlyhaním obličiek (CRF) v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek bol AUCo-infofosbuvir o 28% vyšší, ak sa sofosbuvir užíval 1 hodinu pred hemodialýzou a o 60% vyššie, ak sa užíval sofosbuvir 1 hodinu po hemodialýze. Inaktívny metabolit AUCo-inf (GS-331007) u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek nebolo možné spoľahlivo určiť.

Údaje však ukazujú aspoň 10-násobné a 20-násobné zvýšenie expozície inaktívneho metabolitu (GS-331007) u pacientov s CRF, keď užívate sofosbuvir 1 hodinu pred hemodialýzou alebo keď užívate sofosbuvir 1 hodinu po hemodialýze v porovnaní s pacientmi, ktorí užívali sofosbuvir. s normálnou funkciou obličiek. Hlavný inaktívny metabolit (GS-331007) možno účinne odstrániť hemodialýzou (klírens je približne 53%).

Po 4-hodinovej hemodialýze sa približne 18% prijatej dávky lieku vylúči. Pacienti s miernou až stredne ťažkou renálnou insuficienciou nemusia meniť dávku lieku. Bezpečnosť sofosbuviru nebola hodnotená u pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou au pacientov s terminálnym štádiom renálneho ochorenia (pozri časti „Dávkovanie a spôsob podávania“ a „Kontraindikácie“).